Введение

Более 1% общей популяции США и Великобритании получают системные глюкокортикостероиды (ГКС), и за последние 20 лет число назначений выросло более чем на 30%. Большинство пациентов получает ГКС недели и даже месяцы для лечения респираторных, ревматических и неопластических заболеваний.

Несмотря на эффективность ГКС, их прием сопряжен с развитием серьезных побочных эффектов, в том числе инфекций. В одном из мета-анализов было показано, что у получающих ГКС общий риск развития инфекций на 50-60% выше, чем в группе плацебо. У пациентов на фоне ГКС особенно высок риск развития оппортунистических инфекций (туберкулеза, листериоза, инвазивных грибковых инфекций), также очень высокий риск отмечен у перенесших трансплантацию костного мозга и органов. Любопытно, что мало исследований сфокусировано на различиях между рисками развития бактериальных, вирусных, грибковых и паразитарных инфекций. Также не существует достаточного количества данных, позволяющих оценить факторы риска развития различных инфекций.

Целью настоящего исследования была оценка относительного риска развития бактериальных, вирусных, грибковых и паразитарных инфекций на фоне использования системных ГКС и определение клинических и биологических факторов, ассоциированных с повышенным риском инфекций.

Методы

Использованы данные The Health Improvement Network (THIN). THIN представляет анонимную электронную базу данных медицинских карт примерно 98% населения Великобритании. В базе содержатся демографические данные, диагнозы, назначения лекарственных препаратов. В настоящем исследовании анализировались данные более 12 млн индивидуумов, пролеченных с января 2000 по декабрь 2012 года.

Исследователи отобрали взрослых пациентов, которым назначали перорально системные ГКС не менее 15 дней: преднизолон, дексаметазон, бетаметазон, метилпреднизолон, триамцинолон и дефлазакорт. Оценивали длительность терапии, дозы препаратов эквивалентно преднизолону.

Помимо пациентов, получавших ГКС, сформированы 2 группы сравнения. В первую вошли не получавшие системных ГКС, во вторую – пациенты с заболеваниями, по поводу которых обычно назначают кортикостероиды, но данному пациенту почему-либо не назначили.

Результаты

275 072 взрослым в 2000-2012 годах назначен, как минимум, один курс оральных ГКС продолжительностью ≥15 дней (57,8% женщины, средний возраст 63 года). 167 626 из них (женщины 57,8%, средний возраст 65 лет) системные ГКС назначались в качестве терапии одного из семи заболеваний: бронхиальная астма, ХОБЛ, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), гигантоклеточный артериит/ревматическая полимиалгия, новообразования, заболевания соединительной ткани.  

Риск развития инфекций

Наиболее часто встречающимися были инфекции нижних дыхательных путей: у 4,3% пациентов, получающих системные ГКС, по сравнению с 0,7% у не получавших гормоны. Очень редко выявляли ветряную оспу и чесотку: <0,1% в обеих группах.

Риск развития инфекций на фоне системных ГКС варьировал от 1,22 для дерматофитии до 5,42 для инфекций нижних дыхательных путей. По сравнению с пациентами, не получавшими системные ГКС, пролеченные ими пациенты имели следующие скорректированные отношения рисков (HR): 5,42 (95% CI 5,23–5,61; p <0,001) для инфекций нижних дыхательных путей; 4,93 (95% CI 4,60–5,29) для локального кандидоза; 3,44 (95% CI 1,85–6,42) для ветряной оспы; 3,96 (95% CI 3,19–4,93) для септицемии; 1,22 (95% CI 1,08–1,37; p = 0,001) для дерматофитии.

У больных одним из семи «заболеваний интереса» и получавших ГКС, по сравнению с не леченными, значительно повышался риск инфекций нижних дыхательных путей (HR, 5,84, 95% CI 5,61–6,08; p< 0,001) и локального кандидоза (HR, 5,75, 95% CI 5,28–6,26; p< 0,001). Риск развития других инфекций в среднем возрастал в 2 раза. При этом не было выявлено статистически достоверных различий в риске развития чесотки (p=0,25), дерматофитии (p=0,97) и ветряной оспы (p=0,20).

Обращало внимание повышение относительного риска развития инфекций в зависимости от длительности терапии. Относительный риск опоясывающего лишая, септицемии и кожного целлюлита оставался на одном уровне на протяжении всей терапии ГКС, в то время как риск инфекций нижних дыхательных путей и локального кандидоза был наиболее высоким в течение первых недель лечения, а затем значительно снижался.

Клинические факторы риска инфекций

Анализ показал, что риск инфекций повышается с возрастом пациента. Самый высокий риск инфекций отмечался у больных, страдающих сахарным диабетом, и получавших высокие дозы ГКС.

Обращала внимание строгая ассоциация между заболеванием, по поводу которого назначали ГКС, и типом инфекции. Так, риск развития инфекций нижних дыхательных путей был самым высоким у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой, риск развития септицемии и локального кандидоза - при злокачественных новообразованиях.

Интересно отметить, что риск инфекций не повышался при сопутствующем назначении иммуносупрессоров, исключая увеличение частоты опоясывающего лишая.

Биологические факторы риска инфекций

Данные об уровне лимфоцитов и альбумина до развития инфекции были известны у 34 401 (12,5%) пациентов, получавших ГКС. Необходимо отметить, что риск развития всех инфекций (исключая, опоясывающий лишай) снижался при повышении концентрации альбумина. С другой стороны, частота инфекций не была ассоциирована с уровнем лимфоцитов, за исключением умеренного снижения риска кожного целлюлита при повышенном числе лимфоцитов.

Обсуждение

Результаты популяционного исследования продемонстрировали повышение риска некоторых бактериальных, вирусных и грибковых инфекций в 2-6 раз у пациентов, получающих пероральные системные ГКС. При этом после учета соответствующих факторов не было выявлено повышения риска ветряной оспы, чесотки и дерматофитии.

Обращала на себя внимание зависимость частоты инфекции от некоторых факторов. Так, к примеру, отмечалось значительное повышение риска развития инфекций нижних дыхательных путей и локального кандидоза в первые недели терапии с последующим выраженным снижением; повышение риска с возрастом при диабете на фоне высоких доз ГКС, а также у больных с низким сывороточным уровнем альбумина.

В ранее проведенных исследованиях также было показано повышение риска инфекций, особенно бактериальных, на фоне ГКС. В работе Durand и Thomas у больных гигантоклеточным артериитом назначение ГКС было сопряжено с относительными рисками развития инфекций нижних дыхательных путей 1,48 (95% CI 1.34–1.65), мочевых инфекций 1.27 (95% CI 1.10–1.46) и сепсиса 1.63 (95% CI 0.78–3.40). В исследовании, включавшем больных системной красной волчанкой, риск послеоперационной пневмонии возрастал в 3,59 раз, риск септицемии - в 4,23 раза, если больные до этого получали системные кортикостероиды.

До конца не понятно, повышает ли прием системных ГКС риск развития нетяжелых инфекций у больных ревматоидным артритом. В крупном исследовании случай-контроль 16 000 больных ревматоидным артритом, риск развития нетяжелых инфекций повышался при системных стероидах: относительный риск 1,10 [95% CI 1,04–1,16] на фоне дозы 5–10 мг/день и 1,85 [95% CI 1,68–2,05] для принимавших ≥20 мг/день, по сравнению с пациентами без ГКС. С другой стороны, по мета-анализу рандомизированных клинических исследований от 2011 года, не обнаружено повышения риска развития нетяжелых инфекций (относительный риск, 1,05, 95% CI 0,89–1,24). При этом риск тяжелых инфекций (бактериальная пневмония, опоясывающий лишай, инфекции кожи и мягких тканей) достоверно повышается у больных ревматоидным артритом, получавших ГКС.

По результатам ранее проведенных исследований больных воспалительными заболеваниями кишечника риск тяжелых преимущественно бактериальных инфекций, повышен в 4 раза на фоне приема системных стероидов. 

Обращает внимание повышение риска вирусной реактивации (гепатита В, вируса герпеса) на фоне ГКС.

В настоящем исследовании выявлена интересная зависимость между снижением уровня альбумина и повышением частоты инфекции. Гипоальбуминемия может как напрямую (как этиологический фактор), так и опосредованно (как воспалительный маркер) коррелировать с повышенным риском инфекций. К примеру, снижение уровня альбумина на фоне ГКС ассоциируется с повышением свободной фракции кортикостероидов, т.е. биологически активной фракции препарата, которая взаимодействует с рецепторами. Так в одном из исследований установлена корреляция между повышением свободной фракции ГКС из-за низкой концентрации альбумина и развитием нежелательных реакций на фоне приема преднизолона.

Заключение

Относительный риск развития инфекций нижних дыхательных путей и локального кандидоза наиболее высок в первые недели терапии системными глюкокортикостероидами.

Необходимо проведение исследований, способных определить роль низкого уровня альбумина в повышении риска инфекций.

Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Common Infections in Patients Prescribed Systemic Glucocorticoids in Primary Care: A Population-Based Cohort Study. PLoS Med. 2016 /journals.plos.org/plosmedicine

Перевод Юлии Евсютиной