СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

 

Год утверждения 2017

Профессиональные ассоциации

• Национальное гематологическое общество

Оглавление

1. Краткая информация
2. Диагностика
3. Лечение
4. Реабилитация
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
6. Дополнительная информация
Клинические случаи из практики пользователей сайта

1. Краткая информация

1.1 Определение

Миелопролиферативные заболевания, протекающие с эозинофилией (МПЗ-эо) – группа опухолей миелоидной ткани, в основе которых лежат структурные нарушения ряда генов.

Ключевые гены, кодирующие синтез активных белков - тирозинкиназ: 

• PDGFRA,
• PDGFRB,
• FGFR1.

 

Редко МПЗ-эо клон содержит мутации других генов в составе различных хромосомных аберраций.

Ранее заболевания рассматривались как идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) - совокупность абсолютной эозинофилии от 1,5х10⁹/л и различных клинических симптомов.

 

1.2 Этиология и патогенез

Поликлональный процесс, регулируемый эозинофилопоэтическими цитокинами, стимулирующими пролиферацию эозинофилов и их предшественников.

Заболевания и состояния, сопровождающиеся реактивной эозинофилией:

Инфекции:

• Паразитозы: описторхоз, трихинеллез, токсокароз, эхинококкоз, филяриоз, аскаридоз, стронгилоидоз, шистосомоз;
• Хронические инфекции;
• ВИЧ-инфекция;
• Период восстановления после бактериальных инфекций.

 

Аллергия:

• Атопические заболевания: бронхиальная астма, аллергический ринит, атопическая экзема, крапивница;
• Пищевая аллергия;
• Лекарственная аллергия.

 

Заболевания легких:

• Острая и хроническая идиопатическая эозинофильная пневмония (болезнь Леффлера).

 

Заболевания ЖКТ:

• Эозинофильный эзофагит первичный или вторичный;
• Гастроэнтерит первичный или вторичный, включая целиакию;
• Колит первичный или вторичный.

 

Другие причины аутоиммунного, воспалительного или токсического характера:

• Заболевания соединительной ткани (склеродермия, узелковый периартериит, СКВ);
• Синдром Черга-Страусс (эозинофильный васкулит);
• Эозинофильный фасциит;
• Болезнь Кимура;
• Саркоидоз;
• Хронический панкреатит;
• Синдром эозинофилии-миалгии.

 

Злокачественные заболевания:

• Солидные опухоли (особенно с метастазами в костный мозг).
• Лимфопролиферативные заболевания (лимфомы);
• Клональные Т-лимфоцитов с аберрантным иммунофенотипом (CD3- CD4 +) без лимфопролиферативного заболевания

 

Эндокринная недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона).

Генетические аномалии:

• наиболее частый del 4(q12) - выявляется по экспрессии слитного гена FIP1L1-PDGFRAв ПЦР и/или по делеции фрагмента CHIC2 хромосомы 4 в FISH;
• 10 вариантов аномалий гена PDGFRВ,в подавляющем большинстве встречается химерный ген ETV6-PDGFRВ с «маской» хронического миеломоноцитарного лейкоза;
• транслокации гена FGFR1 - t(8;13)(p11;q12), t(8;9)(p11;q34), с развитием крайне агрессивного «стволовоклеточного лейкоза-лимфомы»;
• другие генетические аномалии с повышением бластных клеток в крови более 2% и/или в костном мозге более 5%.

 

ИГЭС - диагноз исключения и лишь констатирует факт эозинофилии и поражения органов.

Предполагается либо реактивная, либо миелопролиферативная природа синдрома.

 

1.3 Эпидемиология

В США заболеваемость миелопролиферативным вариантом ГЭС - 0,036 на 100 тысяч взрослых.

 

1.4 Кодирование по МКБ 10

С92.7 – Другой миелоидный лейкоз;

D79.1 – Эозинофилия.

 

1.5 Классификация

Нозологические формы (ВОЗ, 2008):

1. Миелоидные новообразования с аномалиями гена PDGFRA;
2. Миелоидные новообразования с аномалиями гена PDGFRВ;
3. Миелоидные новообразования с аномалиями гена FGFR1;
4. Хронический эозинофильный лейкоз, никак иначе не определяемый (CEL-NOS).
5. Гиперэозинофильный синдром – отличается от CEL-NOS числом бластных клеток.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Обратить внимание:

• на анемические жалобы, симптомы гиперметаболического состояния (субфебрилитет, потеря веса);
• на сопутствующие заболевания и их терапии;
• на консультацию паразитолога с комплексным обследованием;
• по показаниям проведенные консультации специалистов (кардиолога, невропатолога, ревматолога и др.);
• оценка анамнеза и предшествующего обследования для исключения заболеваний, сопровождающихся реактивной эозинофилией.

 

2.2 Физикальное обследование

• Осмотр с измерением роста и массы, температуры тела;
• Оценка костно-суставной системы;
• Выявление анемического и геморрагического синдрома;
• Наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии;
• Наличие дисфункции сердца, легких, печени, других органов.

 

2.3 Лабораторная диагностика

1. Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, тромбоцитами, ретикулоцитами;
2. БАК: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЩФ, электролиты (K, NA, Ca, F, Mg), амилаза, липаза, глюкоза;
3. Коагулограмма: протромбиновый индекс, АЧТВ, фибриноген - для выявления гиперкоагуляции как осложнения эозинофилии;
4. Иммунохимическое исследование белков сыворотки с уровнем IgE;
5. Уровень сердечного тропонина – миокардит как осложнение эозинофилии.

Подозрение на миелопролиферативный процесс:

• миелоцитарный сдвиг в лейкоцитарной формуле
• анемия
• тромбоцитопения или тромбоцитоз
• нормальный уровень IgE.

Для точной верификации нозологической формы необходимы: 

1. миелограмма;
2. трепанобиопсия;
3. СЦИ костного мозга, лимфатических узлов (при увеличении);
4. ПЦР с праймерами FIP1L1-PDGFRА, ETV6-PDGFRВ костного мозга, лимфоузлов (при увеличении);
5. FISH с зондами для выявления структурных нарушений генов PDGFRА, PDGFRВ, FGFR1 костного мозга, лимфоузлов (при увеличении);
6. При отрицательном PDGFRА - исключения других редких аберраций генов PDGFRВ, FGFR1 (FISH и/или ПЦР).

 

2.4 Инструментальная диагностика

• УЗИ органов брюшной полости; средостения - для выявления увеличенных лимфоузлов;
• Эхо КГ;
• ЭКГ стандартная в 12 отведениях;
• Рентгенография грудной клетки;
• КТ грудной и брюшной полости, малого таза для исключения других опухолей и заболеваний;
• МРТ;
• Биопсия органов и патологических новообразований для верификации характера поражения;
• МРТ головного мозга - при наличии общемозговой и очаговой симптоматики.

 

2.5 Иная диагностика

По показаниям: 

• FISH и/или качественная ПЦР костного мозга или крови на химерный ген BCR-ABLпри характерных для ХМЛ клинико-лабораторных симптомах и неинформативности СЦИ.

Исключение системного мастоцитоза:

• в трепанобиоптате и/или других биоптатах (кроме кожи) множественные очаговые (≥ 15 в агрегате) скопления тучных клеток;
• в миелограмме >25% тучных клеток с атипичной формой (веретенообразные и др.);
• при ПЦР в биоптатах D816V-мутации гена с-KIT;
• при иммунофенотипировании обнаружение тучных клеток, экспрессирующих CD2 или CD25;

Для верификации лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) при характерных симптомах:

1. ИГХ биоптата ЛУ/удаленной селезенки;
2. Иммунофенотипирование;
3. ПЦР для выявления реаранжировка генов Т- и В-клеточных рецепторов – IgVH, TCR.

 

Перспектива трансплантации для пациентов:

• с аномалией гена FGFR1 при FISH;
• с агрессивным течением заболевания;
• с резистентностью к иматинибу у молодых больных.

 

 Для поиска донора:

• при наличии сиблингов - HLA-типирование
• при отсутствии сиблингов - поиск HLA-совместимого неродственного донора.

3. Лечение

Основная цель:

• максимальная редукция опухолевого клона;
• снижение риска прогрессии;
• предотвращения жизнеугрожающих специфических осложнений;
• нормализация состояния и повышение качества жизни.

 

3.1 Консервативное лечение

При использовании ингибиторов тирозинкиназ (ИТК):

• эффективность терапии PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных МПЗ-эо приближается к 100%;
• существенно улучшился прогноз – увеличилась продолжительность жизни, снизилась частота развития тяжелых специфических осложнений.

 

Иматиниб:

• 100 мг/сут при PDGFRA- позитивных.
• 400 мг/сут при PDGFRВ-позитивных.
• 400 мг/сут при CEL-NOS.
• 400 мг/сут при миелопролиферативном варианте ИГЭС.

 

Режим приема иматиниба:

• ежедневно
• длительно
• во время еды
• запивать полным стаканом воды.

 

Абсолютных противопоказаний для иматиниба нет, но с осторожностью:

• удлиненный QT,
• клинически выраженная сердечная недостаточность,
• дисфункция левого желудочка,
• аритмии.

 

Оценка эффективности иматиниба на основании мониторинга гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей.

Для раннего выявления возможной токсичности показан регулярный мониторинг биохимических показателей крови, физикальный осмотр.

При PDGFRA-позитивном новообразовании в абсолютном большинстве:

• быстрый и полный гематологический ответ (ПГО);
• показатели крови и соматический статус нормализуются в течение первого месяца лечения;
• исчезновение транскрипта FIP1L1-PDGFRA на 2-4 месяце;
• для исключения рецидива после ПМО продолжать приём иматиниба.

 

При PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных новообразованиях основное подтверждение эффективности терапии и почти 100% безрецидивная выживаемость:

• полный клинико-гематологический ответ
• цитогенетический/молекулярный ответ.

 

При CEL-NOS, миелопролиферативном варианте ИГЭС оценка эффективности по данным трепанобиопсии в совокупности с клинико-лабораторными изменениями.

 

Критерии ответа на терапию

Полный гематологический ответ:

• Лейкоциты менее 10.0х10^⁹/л
• Эозинофилы менее 0,6х10^⁹/л
• В гемограмме не повышен процент миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов
• Тромбоциты более 150.0х10^⁹/л
• Гемоглобин более 120 г/л
• Селезенка, печень не пальпируются
• Отсутствие всех симптомов и жалоб, обусловленных клональным новообразованием/ гиперэозинофилией

 

При варианте CEL-NOS, диагностированном по повышенным бластам (патологический клон не выявлен/кариотип не известен), дополнительно учитываются:

• Миелограмма - эозинофилы менее 10%, бласты менее 5%, клеточность не повышена
• Трепанобиоптат – нормальное соотношение жирового и деятельного костного мозга, клеточных линий миелопоэза

 

Первый признак эффективности иматиниба:

• нормализация числа эозинофилов периферической крови в первые 1 - 3 недели в большинстве случаев

 

Полный цитогенетический ответ - не определяются, обнаруженные в дебюте:

• перестройки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 при FISH
• хромосомные аномалии – методом СЦИ при анализе не менее 20 метафаз

 

Полный молекулярный ответ - не определяются, обнаруженные в дебюте молекулярные маркеры: 

• FIP1L1-PDGFRA, 
• ETV6-PDGFRB
• исчезают незрелые клетки лейкоцитов.

 

Сроки ПМО:

• отражают общую динамику ответа и проявляются до 4 месяцев терапии;
• в единичных случаях FIP1L1-PDGFRA-позитивного более позднее - после 12-го месяца, не влияющее на безрецидивную выживаемость.

 

Показание для повышения дозы иматиниба - эозинофилия свыше 1.0х10^⁹/л более 3 недель, либо в любые сроки признаки прогрессирования:

• до 400 мг/сут при начальных 100 мг/сут;
• до 600 мг/сут при начальных 400 мг/сут.

 

Резистентность к препарату - отсутствие положительной динамики эозинофилии или ухудшение течения 2 недели после повышения дозы.

При резистентности к иматинибу:

1. 3 млн МЕ ИФ-α 3 раза в неделю;
2. гидроксимочевина (ГОМ) индивидуальной стартовой дозой;
3. ПХТ «7+3», «5+2», AVAMP и др.

 

Рекомендации по лечению специфических осложнений гиперэозинофилии

Адекватная циторедуктивная терапия – основной метод профилактики и лечения осложнений.  

Лейкоцитаферез при необходимости быстрого уменьшения клеточной массы в циркуляции. 

При гиперкоагуляционном синдроме с тромбоэмболическими осложнениями:

• гепарин 24 000МЕ/сут;
• низкомолекулярный гепарин (эноксапарин, фраксипарин, далтепарин).

 

3.2 Хирургическое лечение

Может потребоваться при развитии фибропластического эндокардита.

Первые доклинические признаки специфического поражения сердца выявляются при Эхо КГ.

Различные сочетания:

• утолщение стенок желудочков,
• утолщение межжелудочковой перегородки,
• укорочение створок клапанов, очень часто – задней створки митрального клапана, с регургитацией,
• формирование фиброза и нарушение эластичности стенок,
• уменьшение объема желудочков – рестриктивная кардиопатия с тяжелой с НК, уменьшением сердечного выброса, застойными явлениями.

 

Хирургическая коррекция фибропластического эндокардита при достижении полной и стабильной ремиссии - протезирование створок клапанов.

 

3.3 Иное лечение

Алло-ТГСК: 

1. FGFR1-позитивное новообразование;
2. резистентность к иматинибу и другим вариантам консервативной терапии.

4. Реабилитация

Реабилитация при специфических осложнениях: поражение сердца, нервной системы.

Соответствующие патологии реабилитационные программы.

5. Профилактика

Не разработана.

Пожизненное диспансерное наблюдение.

При полном гематологическом ответе либо стабильном течении заболевания наблюдение, в среднем, 1 раз в год.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Частота обследования больных, получающих иматиниб:

Клинический анализ крови:

• каждые 7 дней до достижения и подтверждения ПГО;
• каждые 3 месяца или по мере необходимости - при стабильном ответе.

 

Мониторинг обнаруженной в дебюте заболевания генетической аномалии:

• каждые 3 месяца до достижения и подтверждения ПЦО/ПМО;
• каждые 6 месяцев в первые два года после ПЦО/ПМО;
• один раз в год с 3 года ПЦО/ПМО.

 

Подсчет миелограммы, трепанобиопсия (только для CEL-NOS, миелопролиферативного ИГЭС):

• через 3 месяца от начала лечения;
• далее каждые 6 месяцев до достижения нормализации состояния костного мозга.

 

Биохимический анализ крови:

• 1 месяц терапии каждые 14 дней;
• первые 3 месяца терапии 1 раз в месяц,
• после 3 месяцев 1 раз в 3 месяца;
• для оценки токсичности показан более частый контроль.

 

 

Скачать сокращенную версию КР при лечении Миелопролиферативного заболевания (МПЗ) у взрослых

 

Хотите посмотреть другие клинические рекомендации?