-
📕 Клинические рекомендации Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) у взрослых (сокращённый вариант)
СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Год утверждения 2017
Профессиональные ассоциации
- Национальное гематологическое общество
Оглавление
1. Краткая информация
2. Диагностика
3. Лечение
4. Реабилитация
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
6. Дополнительная информация
Клинические случаи из практики пользователей сайта1. Краткая информация
1.1 Определение
Миелопролиферативные заболевания, протекающие с эозинофилией (МПЗ-эо) – группа опухолей миелоидной ткани, в основе которых лежат структурные нарушения ряда генов.
Ключевые гены, кодирующие синтез активных белков - тирозинкиназ:
- PDGFRA,
- PDGFRB,
- FGFR1.
Редко МПЗ-эо клон содержит мутации других генов в составе различных хромосомных аберраций.
Ранее заболевания рассматривались как идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) - совокупность абсолютной эозинофилии от 1,5х109/л и различных клинических симптомов.
1.2 Этиология и патогенез
Поликлональный процесс, регулируемый эозинофилопоэтическими цитокинами, стимулирующими пролиферацию эозинофилов и их предшественников.
Заболевания и состояния, сопровождающиеся реактивной эозинофилией:
Инфекции:
- Паразитозы: описторхоз, трихинеллез, токсокароз, эхинококкоз, филяриоз, аскаридоз, стронгилоидоз, шистосомоз;
- Хронические инфекции;
- ВИЧ-инфекция;
- Период восстановления после бактериальных инфекций.
Аллергия:
- Атопические заболевания: бронхиальная астма, аллергический ринит, атопическая экзема, крапивница;
- Пищевая аллергия;
- Лекарственная аллергия.
Заболевания легких:
- Острая и хроническая идиопатическая эозинофильная пневмония (болезнь Леффлера).
Заболевания ЖКТ:
- Эозинофильный эзофагит первичный или вторичный;
- Гастроэнтерит первичный или вторичный, включая целиакию;
- Колит первичный или вторичный.
Другие причины аутоиммунного, воспалительного или токсического характера:
- Заболевания соединительной ткани (склеродермия, узелковый периартериит, СКВ);
- Синдром Черга-Страусс (эозинофильный васкулит);
- Эозинофильный фасциит;
- Болезнь Кимура;
- Саркоидоз;
- Хронический панкреатит;
- Синдром эозинофилии-миалгии.
Злокачественные заболевания:
- Солидные опухоли (особенно с метастазами в костный мозг).
- Лимфопролиферативные заболевания (лимфомы);
- Клональные Т-лимфоцитов с аберрантным иммунофенотипом (CD3- CD4 +) без лимфопролиферативного заболевания
Эндокринная недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона).
Генетические аномалии:
- наиболее частый del 4(q12) - выявляется по экспрессии слитного гена FIP1L1-PDGFRAв ПЦР и/или по делеции фрагмента CHIC2 хромосомы 4 в FISH;
- 10 вариантов аномалий гена PDGFRВ,в подавляющем большинстве встречается химерный ген ETV6-PDGFRВ с «маской» хронического миеломоноцитарного лейкоза;
- транслокации гена FGFR1 - t(8;13)(p11;q12), t(8;9)(p11;q34), с развитием крайне агрессивного «стволовоклеточного лейкоза-лимфомы»;
- другие генетические аномалии с повышением бластных клеток в крови более 2% и/или в костном мозге более 5%.
ИГЭС - диагноз исключения и лишь констатирует факт эозинофилии и поражения органов.
Предполагается либо реактивная, либо миелопролиферативная природа синдрома.
1.3 Эпидемиология
В США заболеваемость миелопролиферативным вариантом ГЭС - 0,036 на 100 тысяч взрослых.
1.4 Кодирование по МКБ 10
С92.7 – Другой миелоидный лейкоз;
D79.1 – Эозинофилия.
1.5 Классификация
Нозологические формы (ВОЗ, 2008):
1. Миелоидные новообразования с аномалиями гена PDGFRA;
2. Миелоидные новообразования с аномалиями гена PDGFRВ;
3. Миелоидные новообразования с аномалиями гена FGFR1;
4. Хронический эозинофильный лейкоз, никак иначе не определяемый (CEL-NOS).
5. Гиперэозинофильный синдром – отличается от CEL-NOS числом бластных клеток.2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Обратить внимание:
- на анемические жалобы, симптомы гиперметаболического состояния (субфебрилитет, потеря веса);
- на сопутствующие заболевания и их терапии;
- на консультацию паразитолога с комплексным обследованием;
- по показаниям проведенные консультации специалистов (кардиолога, невропатолога, ревматолога и др.);
- оценка анамнеза и предшествующего обследования для исключения заболеваний, сопровождающихся реактивной эозинофилией.
2.2 Физикальное обследование
- Осмотр с измерением роста и массы, температуры тела;
- Оценка костно-суставной системы;
- Выявление анемического и геморрагического синдрома;
- Наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии;
- Наличие дисфункции сердца, легких, печени, других органов.
2.3 Лабораторная диагностика
1. Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, тромбоцитами, ретикулоцитами;
2. БАК: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЩФ, электролиты (K, NA, Ca, F, Mg), амилаза, липаза, глюкоза;
3. Коагулограмма: протромбиновый индекс, АЧТВ, фибриноген - для выявления гиперкоагуляции как осложнения эозинофилии;
4. Иммунохимическое исследование белков сыворотки с уровнем IgE;
5. Уровень сердечного тропонина – миокардит как осложнение эозинофилии.Подозрение на миелопролиферативный процесс:
- миелоцитарный сдвиг в лейкоцитарной формуле
- анемия
- тромбоцитопения или тромбоцитоз
- нормальный уровень IgE.
Для точной верификации нозологической формы необходимы:
1. миелограмма;
2. трепанобиопсия;
3. СЦИ костного мозга, лимфатических узлов (при увеличении);
4. ПЦР с праймерами FIP1L1-PDGFRА, ETV6-PDGFRВ костного мозга, лимфоузлов (при увеличении);
5. FISH с зондами для выявления структурных нарушений генов PDGFRА, PDGFRВ, FGFR1 костного мозга, лимфоузлов (при увеличении);
6. При отрицательном PDGFRА - исключения других редких аберраций генов PDGFRВ, FGFR1 (FISH и/или ПЦР).2.4 Инструментальная диагностика
- УЗИ органов брюшной полости; средостения - для выявления увеличенных лимфоузлов;
- Эхо КГ;
- ЭКГ стандартная в 12 отведениях;
- Рентгенография грудной клетки;
- КТ грудной и брюшной полости, малого таза для исключения других опухолей и заболеваний;
- МРТ;
- Биопсия органов и патологических новообразований для верификации характера поражения;
- МРТ головного мозга - при наличии общемозговой и очаговой симптоматики.
2.5 Иная диагностика
По показаниям:
- FISH и/или качественная ПЦР костного мозга или крови на химерный ген BCR-ABLпри характерных для ХМЛ клинико-лабораторных симптомах и неинформативности СЦИ.
Исключение системного мастоцитоза:
- в трепанобиоптате и/или других биоптатах (кроме кожи) множественные очаговые (≥ 15 в агрегате) скопления тучных клеток;
- в миелограмме >25% тучных клеток с атипичной формой (веретенообразные и др.);
- при ПЦР в биоптатах D816V-мутации гена с-KIT;
- при иммунофенотипировании обнаружение тучных клеток, экспрессирующих CD2 или CD25;
Для верификации лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) при характерных симптомах:
1. ИГХ биоптата ЛУ/удаленной селезенки;
2. Иммунофенотипирование;
3. ПЦР для выявления реаранжировка генов Т- и В-клеточных рецепторов – IgVH, TCR.Перспектива трансплантации для пациентов:
- с аномалией гена FGFR1 при FISH;
- с агрессивным течением заболевания;
- с резистентностью к иматинибу у молодых больных.
Для поиска донора:
- при наличии сиблингов - HLA-типирование
- при отсутствии сиблингов - поиск HLA-совместимого неродственного донора.
3. Лечение
Основная цель:
- максимальная редукция опухолевого клона;
- снижение риска прогрессии;
- предотвращения жизнеугрожающих специфических осложнений;
- нормализация состояния и повышение качества жизни.
3.1 Консервативное лечение
При использовании ингибиторов тирозинкиназ (ИТК):
- эффективность терапии PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных МПЗ-эо приближается к 100%;
- существенно улучшился прогноз – увеличилась продолжительность жизни, снизилась частота развития тяжелых специфических осложнений.
Иматиниб:
- 100 мг/сут при PDGFRA- позитивных.
- 400 мг/сут при PDGFRВ-позитивных.
- 400 мг/сут при CEL-NOS.
- 400 мг/сут при миелопролиферативном варианте ИГЭС.
Режим приема иматиниба:
- ежедневно
- длительно
- во время еды
- запивать полным стаканом воды.
Абсолютных противопоказаний для иматиниба нет, но с осторожностью:
- удлиненный QT,
- клинически выраженная сердечная недостаточность,
- дисфункция левого желудочка,
- аритмии.
Оценка эффективности иматиниба на основании мониторинга гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей.
Для раннего выявления возможной токсичности показан регулярный мониторинг биохимических показателей крови, физикальный осмотр.
При PDGFRA-позитивном новообразовании в абсолютном большинстве:
- быстрый и полный гематологический ответ (ПГО);
- показатели крови и соматический статус нормализуются в течение первого месяца лечения;
- исчезновение транскрипта FIP1L1-PDGFRA на 2-4 месяце;
- для исключения рецидива после ПМО продолжать приём иматиниба.
При PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных новообразованиях основное подтверждение эффективности терапии и почти 100% безрецидивная выживаемость:
- полный клинико-гематологический ответ
- цитогенетический/молекулярный ответ.
При CEL-NOS, миелопролиферативном варианте ИГЭС оценка эффективности по данным трепанобиопсии в совокупности с клинико-лабораторными изменениями.
Критерии ответа на терапию
Полный гематологический ответ:
- Лейкоциты менее 10.0х10^9/л
- Эозинофилы менее 0,6х10^9/л
- В гемограмме не повышен процент миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов
- Тромбоциты более 150.0х10^9/л
- Гемоглобин более 120 г/л
- Селезенка, печень не пальпируются
- Отсутствие всех симптомов и жалоб, обусловленных клональным новообразованием/ гиперэозинофилией
При варианте CEL-NOS, диагностированном по повышенным бластам (патологический клон не выявлен/кариотип не известен), дополнительно учитываются:
- Миелограмма - эозинофилы менее 10%, бласты менее 5%, клеточность не повышена
- Трепанобиоптат – нормальное соотношение жирового и деятельного костного мозга, клеточных линий миелопоэза
Первый признак эффективности иматиниба:
- нормализация числа эозинофилов периферической крови в первые 1 - 3 недели в большинстве случаев
Полный цитогенетический ответ - не определяются, обнаруженные в дебюте:
- перестройки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 при FISH
- хромосомные аномалии – методом СЦИ при анализе не менее 20 метафаз
Полный молекулярный ответ - не определяются, обнаруженные в дебюте молекулярные маркеры:
- FIP1L1-PDGFRA,
- ETV6-PDGFRB
- исчезают незрелые клетки лейкоцитов.
Сроки ПМО:
- отражают общую динамику ответа и проявляются до 4 месяцев терапии;
- в единичных случаях FIP1L1-PDGFRA-позитивного более позднее - после 12-го месяца, не влияющее на безрецидивную выживаемость.
Показание для повышения дозы иматиниба - эозинофилия свыше 1.0х10^9/л более 3 недель, либо в любые сроки признаки прогрессирования:
- до 400 мг/сут при начальных 100 мг/сут;
- до 600 мг/сут при начальных 400 мг/сут.
Резистентность к препарату - отсутствие положительной динамики эозинофилии или ухудшение течения 2 недели после повышения дозы.
При резистентности к иматинибу:
1. 3 млн МЕ ИФ-α 3 раза в неделю;
2. гидроксимочевина (ГОМ) индивидуальной стартовой дозой;
3. ПХТ «7+3», «5+2», AVAMP и др.Рекомендации по лечению специфических осложнений гиперэозинофилии
Адекватная циторедуктивная терапия – основной метод профилактики и лечения осложнений.
Лейкоцитаферез при необходимости быстрого уменьшения клеточной массы в циркуляции.
При гиперкоагуляционном синдроме с тромбоэмболическими осложнениями:
- гепарин 24 000МЕ/сут;
- низкомолекулярный гепарин (эноксапарин, фраксипарин, далтепарин).
3.2 Хирургическое лечение
Может потребоваться при развитии фибропластического эндокардита.
Первые доклинические признаки специфического поражения сердца выявляются при Эхо КГ.
Различные сочетания:
- утолщение стенок желудочков,
- утолщение межжелудочковой перегородки,
- укорочение створок клапанов, очень часто – задней створки митрального клапана, с регургитацией,
- формирование фиброза и нарушение эластичности стенок,
- уменьшение объема желудочков – рестриктивная кардиопатия с тяжелой с НК, уменьшением сердечного выброса, застойными явлениями.
Хирургическая коррекция фибропластического эндокардита при достижении полной и стабильной ремиссии - протезирование створок клапанов.
3.3 Иное лечение
Алло-ТГСК:
1. FGFR1-позитивное новообразование;
2. резистентность к иматинибу и другим вариантам консервативной терапии.4. Реабилитация
Реабилитация при специфических осложнениях: поражение сердца, нервной системы.
Соответствующие патологии реабилитационные программы.
5. Профилактика
Не разработана.
Пожизненное диспансерное наблюдение.
При полном гематологическом ответе либо стабильном течении заболевания наблюдение, в среднем, 1 раз в год.
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
Частота обследования больных, получающих иматиниб:
Клинический анализ крови:
- каждые 7 дней до достижения и подтверждения ПГО;
- каждые 3 месяца или по мере необходимости - при стабильном ответе.
Мониторинг обнаруженной в дебюте заболевания генетической аномалии:
- каждые 3 месяца до достижения и подтверждения ПЦО/ПМО;
- каждые 6 месяцев в первые два года после ПЦО/ПМО;
- один раз в год с 3 года ПЦО/ПМО.
Подсчет миелограммы, трепанобиопсия (только для CEL-NOS, миелопролиферативного ИГЭС):
- через 3 месяца от начала лечения;
- далее каждые 6 месяцев до достижения нормализации состояния костного мозга.
Биохимический анализ крови:
- 1 месяц терапии каждые 14 дней;
- первые 3 месяца терапии 1 раз в месяц,
- после 3 месяцев 1 раз в 3 месяца;
- для оценки токсичности показан более частый контроль.
Скачать сокращенную версию КР при лечении Миелопролиферативного заболевания (МПЗ) у взрослых
Хотите посмотреть другие клинические рекомендации?
💡 А также по теме:
-
Под маской ОРВИ
Как сложно во время эпидемии гриппа видеть что-то кроме гриппа или банального ОРВИ, но иногда удаётся разглядеть и истину...
-
Синдром живота в виде чернослива
Врожденное недоразвитие мышц живота позволяет через переднюю брюшную стенку видеть контуры кишечника и пальпировать кистозноизмененные почки.
-
📕 Клинические рекомендации Болезнь Гоше (сокращённый вариант)
Судьба играет человеком: Филипп Шарль Эрнест Гоше был известнейшим французским венерологом, сфера его интереса - сифилис, а увековечен в названии наследственной ферментопатии…
-
Всё у неё поздно, благо, не слишком
Миграция сельского населения на городские хлеба "выносит" патологию, десятилетия "обходившую" стандартное обследование, но регулярно леченную...
-
Туберкулёз, рак, саркоидоз (Первый случай)
Рассказывая о пульмонологических больных, я до сих пор не затрагивала проблему дифференциальной диагностики пневмоний, туберкулёза и рака лёгкого, тогда как на практике это приходилось делать част
-
Обратимая стресс-индуцированная кардиомиопатия после кесарева сечения (клиническое наблюдение)
Наши соотечественники сказали бы, что родильницу "угробили врачи", ведь поступила женщина в клинику абсолютно здоровой, никогда ничем не болела и ребёночка родила здоровенького. И выписалась тоже ...
-
📕 Клинические рекомендации Гематурия у взрослых (сокращённый вариант)
Наличие крови в моче - повод для проведения обследования, но в 40-80% случаев так и не удаётся установить причину появления эритроцитов в моче...
-
Математика сделает эффективнее лечение лейкоза у детей
Анализируя персональные данные больных с этим диагнозом, ученые смогли рассчитать, какой из методов терапии предпочтительнее для той или иной группы пациентов
-
Еще одна статья по «скрытой гомеопатии» отозвана
Журнал Antiviral Therapy отозвал статью доктора медицинских наук члена-корреспондента РАН Олега Эпштейна и со-авторов про релиз-активный препарат Эргоферон (Activity of ergoferon against lethal influenza A (H3N2) virus infection in mice).
-
Новым клиническим рекомендациям быть
Новые клинические рекомендации должны быть разработаны и внедрены в медучреждениях до 31 декабря 2021 года.
-
📕 Клинические рекомендации Рак шейки матки (сокращённый вариант)
КР "Рак шейки матки" 2018 года, но приведена отечественная статистика за 2012 год при доступности информации за 2017, что наводит на мысль о "второй свежести"...
-
С календарём что-то не так
Чем меньше денег у населения, тем больше способов их отъёма. В городе в последние годы активно открываются разве что новые пивные и ломбарды. Ну ещё всякие «Деньгимухой». Ну и в сети народ активничает в плане развести на несколько рублей.
-
📕 Клинические рекомендации Саркомы мягких тканей (сокращённый вариант)
В группу сарком входит 75 гистологических типов и не меньшее число подтипов, лечение которых принципиально совпадает, но не его результат...
-
Регионы, на инвентаризацию становись!
Вице-премьер Татьяна Голикова считает, что проблемы российского здравоохранения нужно решать на местах региональным властям, но сначала нужна инвентаризация...
-
Врачебная ошибка?
Следственный комитет (СК) теперь работает не по заявлениям, а по постам в интернете. Для улучшения диагностики, очевидно, нужно на консилиумы приглашать представителей СК. И возбуждать уголовные дела против представителей СК, участвовавших в консилиуме, если диагноз установлен неправильно.
-
Как Минздрав хочет выжечь частную медицину
Минздрав намерен ввести двойное лицензирование для частных медицинских организаций в России. Бизнес в недоумении, врачи в ожидании, пациенты пока ничего не знают…