Коагулопатия и тромбозы у пациентов с COVID-19

11 мая в журнале The Lancet Haematology вышла статья на очень актуальную тему «Нарушения коагуляции и тромбозы у пациентов с COVID-19».

Хотя у большинства больных COVID-19 преимущественно возникает инфекционное поражение респираторного тракта, у части пациентов болезнь прогрессирует в более тяжелое системное заболевание, характеризующееся устойчивой к лечению лихорадкой, острым повреждением легких, острым респираторным дистресс-синдромом, шоком и мультиорганной дисфункцией, приводящее к значительной смертности (1). У многих пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции отмечаются нарушения коагуляции, которые мимикрируют под другие системные коагулопатии, ассоциированные с тяжелыми инфекциями, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) или тромботическую микроангиопатию, но у COVID-19 есть свои уникальные черты (2). Коагулопатия у пациентов с КОВИЗ-19 связана с повышением риска смертельного исхода (3). Более того, важность ковид-ассоциированных нарушений коагуляции становятся все более понятной, поскольку у значительной части тяжелых пациентов развиваются, иногда невыявленные, венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения (4, 5). В статье авторы суммируют характеристики COVID-19-ассоциированной коагулопатии, лабораторные находки, касающиеся свертывающей системы у пораженных пациентов, прогемостатический статус и частоту тромбоэмболических осложнений, а также,  возможные терапевтические вмешательства.

Наиболее типичной находкой у пациентов с COVID-19 и коагулопатией является повышение концентрации D-димера, относительно умеренное снижение числа тромбоцитов и увеличение протромбинового времени. В работе, включившей 1099 пациентов с новой коронавирусной инфекцией в Китае (6) повышение уровня D-димера >0,5 мг/л было обнаружено у 260 (46%) из 560 пациентов. В другом обсервационном исследовании (3) 183 пациентов с КОВИЗ-19 в Китае, средний уровень D-димера у невыживших пациентов составил 2,12 мг/л (размах от 0,77 до 5,27), по сравнению с 0,61 мг/л (0,35-1,29) у выживших. В другой работе (7) авторы обнаружили, что пациенты, поступившие в ОРИТ, имели значимо более высокие медианы концентрации D-димера (2,4 мг/л, МКИ 0,6-14,4), чем пациенты, не нуждавшиеся в ОРИТ (0,5 мг/л, 0,3-0,8). В другом исследовании (8) уровень D-димера при поступлении более 1 мг/л приводил к увеличению риска смертельного исхода в 18 раз (95% ДИ 2,6-128,6, p=0,0033).

Было показано, что протромбиновое время при тяжелом COVID-19 умеренно увеличено (15,6 сек, размах 14,4-16,3) у пациентов, которые умерли по сравнению с пациентами, которые выжили (13,6 сек, 13,0-14,3) (3). Примечательно, что эти тонкие изменения могут остаться невыявленными, если протромбиновое время представлено как международное нормализованное отношение (МНО).

В исследованиях, включивших последовательно поступавших пациентов (6, 7) было отмечено, что только примерно 5% пациентов поступают с тромбоцитами менее 100х10⁹ кл/л. Однако умеренная тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 150х10⁹ кл/л) может быть обнаружена у 70-95% пациентов с тяжелым течением COVID-19. Тромбоцитопения при КОВИЗ-19 не была показана, как важный предиктор прогрессирования заболевания или плохого исхода (5, 7).

Средние концентрации фибриногена у пациентов с COVID-19 находятся на верхней границе нормы, предположительно, в рамках острофазового ответа. Однако, внезапное снижение концентрации фибриногена до уровня менее 1,0 г/л наблюдалось незадолго до смерти у ряда пациентов с новой коронавирусной инфекцией в Китае (3). Плазменные концентрации антитромбина ниже у невыживших пациентов, по сравнению с выжившими (84% от нормального у невыживших vs 91% у выживших). Однако редко плазменные концентрации опускались ниже 80% от нормальных (3).

Сочетание тромбоцитопении, увеличенного протромбинового времени и повышенного D-димера напоминают развитие ДВС-синдрома, хотя паттерн определенно отличается от ДВС, наблюдаемого при сепсисе (2). При сепсисе тромбоцитопения обычно более выраженная, и концентрации D-димера не достигают высоких значений, которые наблюдаются у пациентов с SARS-CoV-2-инфекцией. Напротив, большинство пациентов с COVID-19 не будут классифицированы как пациенты с ДВС-синдромом согласно шкале ДВС Международного общества тромбоза и гемотстаза (DIC-score of the International Society on Thrombosis and Haemostasis) (2, 3).

Другими лабораторными отклонениями при КОВИЗ-19, которые могут иметь отношение к коагулопатии, являются повышенный уровень ЛДГ и, у некоторых пациентов, очень существенно повышенный ферритин, аналогично тромботической микроангиопатии (8). Посмертно у пациентов с COVID-19 обнаруживаются типичные микрососудистые богатые тромбоцитами тромботические отложения в мелких сосудах легких и других органов. Однако нет признаков гемолиза или шизоцитов в мазке крови, и число тромбоцитов выше, чем ожидалось бы в случае тромботической микроангиопатии (ссылка на препринт в приложении к оригинальной статье).

Собранные вместе доступные данные позволяют предположить, пишут авторы, что коагулопатия, связанная с COVID-19, является комбинацией слабовыраженного ДВС и локальной легочной тромботической микроангиопатии, что может оказывать значительное влияние на дисфункцию органов у наиболее тяжелых пациентов.

Тяжелый КОВИЗ-19 также ассоциирован с повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкинов, включая ИЛ-1 и ИЛ-6 (7). Интерлейкин 6 может индуцировать тканевой фактор экспрессии на мононуклеарных клетках, что впоследствии инициирует активацию коагуляции и выработку тромбина. TNF-α и ИЛ-1 главные медиаторы запускающие подавление эндогенных антикоагулянтных путей. В субпопуляции наиболее тяжелых пациентов с КОВИЗ-19, можно обнаружить профиль цитокинового шторма, характеризующийся высокими концентрациями провоспалительных цитокинов и хемокинов (9).

Коронавирусные инфекции также ассоциированы с значимой активацией системы фибринолиза. Так, плазменные концентрации тканевого активатора плазминогена (t-PA) были в 6 раз выше у пациентов, инфицированных SARS-CoV-1, чем у пациентов без инфекции (приложение к оригинальной статье). Повреждение эндотелия, индуцированное воспалением, может привести к массивному выбросу активаторов плазминогена, что может объяснить высокие концентрации D-димера и продуктов деградации фибрина у пациентов с тяжелым течением КОВИЗ-19.

Тромботическая микроангиопатия обычно вызывается патологически усиленным взаимодействием между тромбоцитами и сосудистой стенкой из-за ультрабольших мультимеров фактора фон Виллебранда. Эти мультимеры выбрасываются из поврежденных эндотелиальных клеток и в нормальных условиях расщепляются с помощью ADAMTS13 (дизинтегрин и металлопротеаза с повторами тромбосподина 1 типа). При многих тяжелых воспалительных состояниях, вызываемых системными инфекциями, наблюдается дефицит этой молекулы. Однако данных о ее концентрации у пациентов с тяжелым КОВИЗ-19 нет.

Изменения коагуляции, ассоциированные с COVID-19 предполагают наличие гиперкоагуляционного статуса, что может увеличить риск тромбоэмболических осложнений. Иммобилизация и повреждение сосудов – другие факторы, которые могут повышать риск тромбозов. Были сообщения о ТЭЛА у пациентов с КОВИЗ-19. Предполагается, что существует диспропорционально высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений и возможно артериальных тромбозов у больных с COVID-19. У пациентов в критическом состоянии частота тромбоэмболических осложнений варьирует от 5% до 15% (приложение). Изначальные когортные исследования показали, что частота тромбоэмболических осложнений у пациентов с COVID-19 35-45% (приложение) (10). Некоторые авторы предположили также, что эмболия в системе легочной артерии также может быть вовлечена при быстрой дыхательной декомпенсации, наблюдаемой у некоторых пациентов (10), однако по практическим причинам адекватное объективное диагностическое обследование (напр., КТ-ангиорафия) не всегда возможно.

Ретроспективное исследование (4), выполненное в Китае, включившее 449 пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19, показало более низкую смертность у тех пациентов с COVID-19-ассоциированной коагулопатией, что получали профилактику гепарином, по сравнению с пациентами, которым не вводили антикоагулянты (40 [40%] из 99 пациентов vs 224 [64%] из 350 пациентов, р=0,029) в подгруппе пациентов с высоким баллом по шкале сепсис-индуцированной коагулопатии. В частности, у пациентов, с повышенной концентрацией D-димера (в 6 раз выше верхней границы нормы) смертность была ниже у тех, кто получал гепарин, чем у неполучавших. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, пишут авторы, поскольку назначение гепарина не было рандомным, и выводы были сделаны на основе множественного ретроспективного и подгруппового анализа. Авторы пишут о необходимости проспективного рандомизированного контролируемого исследования эффективности профилактики гепарином для подтверждения этих результатов.

На основе имеющихся данных, авторы статьи предлагают мониторинг коагулопатии у пациентов с тяжелым течением COVID-19 путем измерения протромбинового времени, числа тромбоцитов и концентраций D-димера каждые 2-3 дня (табл.) (5). Есть данные в пользу применения профилактических доз низкомолекулярных гепаринов в качестве профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов в критическом состоянии. С точки зрения гиперкоагуляционного статуса у пациентов с тяжелым течением COVID-19 и потенциально повышенного риска тромбозов, авторы предполагают, что все пациенты с COVID-19, которые госпитализируются в стационар должны получать эту профилактику при отсутствии медицинских противопоказаний. Если низкомолекулярные гепарины недоступны, можно использовать нефракционированный гепарин, хотя это требует более частых инъекций. Альтернативой является фондапаринукс, но неизвестно, обладает ли этот препарат предположительными противовоспалительными преимуществами гепарина неизвестно. Пациентам с тяжелым течением КОВИЗ-19 могут понадобиться более высокие дозы для тромбопрофилактики, чем обычно назначают, из-за их гиперкоагуляционного статуса. Эта гипотеза будет проверена в нескольких многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях.

Предварительные наблюдения показывают, что у пациентов с высокими концентрациями D-димера и внезапной декомпенсацией дыхательной недостаточности, в дифференциальной диагностике должна учитываться ТЭЛА. Диагноз нужно подтверждать с помощью методов визуализации, хотя у некоторых очень нестабильных пациентов это может быть затруднительно. Альтернативой может стать ультразвуковое исследование вен нижних конечностей, которое может быть полезно для верификации тромбозов вен нижних конечностей. У пациентов с четкими подозрениями на ТЭЛА, у которых невозможно объективное подтверждение диагноза, возможно начало антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах, в частности, при отсутствии факторов риска кровотечения или других противопоказаний для антикоагулянтов. Примечательно, что частота геморрагических осложнений у пациентов с COVID-19, даже у тех, что с тяжелой коагулопатией, по всей видимости, низкая (4).

Другие способы антикоагулянтного лечения еще не были систематизировано изучены у пациентов с COVID-19 и не могут поэтому быть рекомендованы. Плазмообмен может быть полезным в рамках лечения тромботической микроангиопатии за счет введения больших объемов плазмы, компенсирующих недостающие факторы (напр., ADAMTS-13 или белки комплемента) и удаления избыточного количества медиаторов воспаления, однако, этот метод лечения требует дальнейшей оценки в контролируемых исследованиях, пишут авторы.

Лечение коагулопатии у пациентов с тяжелым течением COVID-19 Подход к диагностике Повторяющееся (каждые 2-3 дня) измерение уровней:            - D-димера            - Протромбинового времени            - Числа тромбоцитов  Терапия Подкожное введение низкомолекулярных гепаринов всем госпитализированным пациентам Учитывать возможность развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с быстрой дыхательной декомпенсацией и высокими концентрациями D-димера:            - Выполнить КТ-ангиографию или УЗИ вен нижних конечностей            - При невозможности провести диагностические обследования и отсутствии факторов риска кровотечения рассмотреть вопрос об антикоагулянтах в лечебных дозах   Другие вмешательства (такие как плазмообмен или введение других антикоагулянтов или противовоспалительных препаратов) являются экспериментальными и могут осуществляться только в рамках клинических исследований.

 Список литературы

1 Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, et al. Covid-19 in critically ill patients in the Seattle region—case series. N Engl J Med 2020; published online March 30. DOI:10.1056/NEJMoa2004500.

2 Levi M, Scully M. How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood 2018; 131: 845–54.

3 Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020; 18: 844–47.

4 Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 2020; published online March 27. DOI:10.1111/jth.14817.

5 Thachil J, Wada H, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 2020; published online March 25. DOI:10.1111/jth.14810.

6 Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708–20.

7 Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506.

8 Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395: 1054–62.

9 Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395: 1033–34.

10 Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020; published online April 10. DOI:10.1016/j.thromres.2020.04.013.

 Источник