• 📕 Клинические рекомендации Хронический миелолейкоз - 2020

     

    СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

     

    Год утверждения: 2020

    Профессиональные ассоциации

    • Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"
    • Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"

     

    Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

     

    Оглавление

    1. Краткая информация
    2. Диагностика
    3. Лечение
    4. Реабилитация
    5. Профилактика
    6. Дополнительная информация

     

    1. Краткая информация

    1.1. Определение заболевания или состояния

    Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ):

    • клональное опухолевое миелопролиферативное новообразование,
    • обусловленное злокачественным перерождением стволовых гемопоэтических клеток,
    • характеризующееся:
      • усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к дифференцировке,
      • гиперплазией миелоидной ткани,
      • миелоидной метаплазией кроветворных органов;
    • ассоциированное с хромосомной аномалией – транслокацией t (9;22) (q34;q11) с образованием химерного онкогена BCR‑ABL.

     

    1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния

    Этиология не установлена.

    Возможные факторы риска:

    • ионизирующее излучение,
    • инфекции,
    • токсины.

     

    Патогенез:

    • транслокация t(9;22) (q34;q11) «филадельфийской хромосомы» (Ph‑хромосомы) с образованием химерного онкогена BCR‑ABL;
    • продукт гена BCR‑ABL- тирозинкиназа с аномально повышенной активностью;
    • более 16 вариантов транскрипта BCR‑ABL, наиболее частые: p210 (до 95%), p190, p230;
    • повышенное размножение клеток с преимуществами для независимого от сигналов роста;
    • блокирование апоптоза;
    • вытеснение опухолевыми клетками нормальных;
    • гиперплазия миелоидной ткани;
    • появление новых субклонов.

     

    1.3. Эпидемиология заболевания или состояния

    ХМЛ – редкое заболевание.

    Заболеваемость 0,7 на 100 тыс. взрослых.

    Медиана возраста 50 лет, пик заболеваемости в 50–59 лет.

    Пациенты до 40 лет – 33%.

    В 2016 г. в РФ зарегистрировано 7 609 случаев ХМЛ:

    • в хронической фазе – 6 560 (93,8%),
    • в фазе акселерации - 380 (5,5%),
    • в фазе бластного криза – 47 (0,7%).

     

    1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния по МКБ

    C92.1 – хронический миелоидный лейкоз [CML], BCR/ABL-положительный

    • Филадельфийская хромосома (Ph-) положительная
    • t(9;22) (q34;q11)
    • с бластным кризом.

     

    1.5. Классификация заболевания или состояния

    По фазам заболевания

    Фазы течения ХМЛ:

    • хроническая (ХФ)- у 94% первичных больных, устанавливают при отсутствии признаков ФА и БК;
    • акселерации (ФА)- у 3–5% первичных, может развиться при прогрессировании ХМЛ;
    • бластный криз (БК)- у 1–2% пациентов с ХМЛ, медиана жизни 6–12 мес.

     

    Дифференциально-диагностические критерии фаз ХМЛ

    Хроническая – нет признаков ФА и БК

    Акселерации:

    • 15–29 % бластных клеток в крови и/или костном мозге;
    • бласты + промиелоциты ≥30 %, но бластов <30%;
    • базофилы в крови ≥20 %;
    • персистирующая тромбоцитопения 9/л, не связанная с терапией;
    • некоторые ДХА в Ph+ клетках, развившиеся при терапии

     

    Бластный криз:

    • бластных клеток в крови или в костном мозге ≥30 %,
    • экстрамедуллярные инфильтраты бластных клеток

     

    Часто встречающиеся аномалии («major route»):

    • трисомия по хромосомам 8, 19;
    • удвоение Ph‑хромосомы +der(22)t(9;22)(q34;q11);
    • изохромосома 17 iso(17) (i(17)(q10).

     

    Прогностически неблагоприятны:

    • 7/del7q,
    • перестройки 3 хромосомы (q26.2),
    • отсутствие Y-хромосомы (–Y),
    • комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более.

     

    По группе риска для ХФ ХМЛ

    Группа риска по J.E. Sokal (вероятность общей выживаемости) 

    • низкий риск;
    • промежуточный риск;
    • высокий риск.

     

    Группа риска EUTOS (вероятность ПЦО к 18 месяцам терапии) 

    • низкий риск;
    • высокий риск.

     

    Группа риска ELTS (вероятность общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и достижения глубокого молекулярного ответа) 

    • низкий риск;
    • промежуточный риск;
    • высокий риск.

     

    1.6. Клиническая картина заболевания или состояния

    В большинстве случаев:

    • бессимптомное течение;
    • начальный период болезни течет несколько лет;
    • на момент выявления – часто только спленомегалия и изменения в общем анализе крови:
      • лейкоцитоз,
      • миелоцитарный сдвиг,
      • базофильно-эозинофильная ассоциация.

     

     

    2. Диагностика

    Окончательный диагноз ХМЛ - выявление химерного гена BCR‑ABL при транслокации хромосом 9 и 22.

     

    2.1. Жалобы и анамнез

    Необходимо оценить:

    1. Синдром опухолевой интоксикации: слабость, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрилитет.

    2. Синдром опухолевой пролиферации: боль и чувство тяжести в подреберьях при гепато- и спленомегалия.

    3. Анемический синдром: общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия.

    4. Тромботические осложнения при гипертромбоцитозе.

    5. Геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией.

    6. Неврологическая симптоматика, особенно при дебюте с ФА или БК.

    7. Сопутствующие заболевания.

    8. Сопутствующую терапию.

    9. Наличие сиблингов (для аллоТГСК).

     

    2.2. Физикальное обследование

    1. Осмотр кожи и видимых слизистых оболочек.

    2. Пальпация периферических лимфоузлов.

    3. Размеры печени и селезенки (перкуторно и пальпаторно).

     

    2.3. Лабораторные диагностические исследования

    • Общий (клинический) анализ крови (развернутый)
    • Биохимический анализ крови общетерапевтический
    • Цитологическое исследование мазка костного мозга (подсчет миелограммы)
    • Цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга (СЦИ) для подтверждения транслокации t(9;22) (q34;q11) (Ph‑хромосомы)
    • При не информативности СЦИ - молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH) для выявления BCR‑ABL
    • Экспрессия мРНК BCR‑ABL p210 (количественное) ПЦР‑РВ
    • При не информативности ПЦР‑РВ - качественное определение атипичных типов транскриптов BCR-ABL p230 и p190
    • Количественное определение транскрипта ПЦР‑РВ

     

    Дополнительно в фазе акселерации или бластного криза:

    1. HLA‑антиген при сиблингах либо молекулярная генетика гистосовместимости (HLA) высокого разрешения с секвенированием.

    2. Цитохимия микропрепарата костного мозга: миелопероксидаза, липиды, PAS-реакция, альфа-нафтилэстераза при бластозе более 30%.

    3. Иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге при бластозе более 30%

    4. Патологоанатомическое исследование трепанобиопсия с определением клеточности и степени фиброза при цитопении

     

    2.4. Инструментальная диагностика

    УЗИ селезенки

    2.5. Иная диагностика

    Консультации специалистов (по показаниям):

    • кардиолога,
    • эндокринолога,
    • гинеколога и др.

     

     

    3. Лечение

    Общие принципы лечения

    Цель терапии ХМЛ:

    • максимальное подавление Ph‑положительного опухолевого клона,
    • предупреждение развития резистентности,
    • обеспечение длительной выживаемости при хорошем качестве жизни.

     

    Стандарт лечения - применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК):

    • Основа эффективности терапии ИТК:
      • непрерывность,
      • ежедневно,
      • длительно,
      • постоянно.
    • Начальная доза не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента.
    • Прием начинают при любом числе лейкоцитов.
    • Отмена только при стабильном глубоком МО.
    • Снижение дозы и перерывы только при токсичности интермиттирующей 3–4 степени и постоянной негематологической 2 степени.

     

    Предупреждение развития резистентности:

    • регулярный цитогенетический и молекулярно-генетический контроль результатов терапии;
    • своевременная оценка ответа и переключение на следующую линию.

     

    Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток:

    • при ХФ с неудачей терапии 1-й или последующих линий ИТК,
    • в продвинутых фазах ХМЛ.

     

    Возможность отмены ИТК у пациентов описана в разделе 6.

    Прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования - достижение:

    • полного цитогенетического ответа (ПЦО)
    • большого молекулярного ответа (БМО).

     

    Критерии для гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов

    Гематологический (клинико-гематологический):

    • Полный (ПГО):
      • Лейкоциты менее 10 × 109
      • Базофилы менее 5%
      • В гемограмме нет миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов
      • Тромбоциты менее 450 × 109
      • Селезенка не пальпируется.
    • Цитогенетический - % Ph-хромосом в метафазах:
      • Полный (ПЦО) - не определяется (Ph+ 0 %)
      • Частичный (ЧЦО) – 1–35% (Ph+ 1–35 %)
      • Малый (МЦО)- 36–65% (Ph+ 36–65 %)
      • Минимальный (МинЦО) - 66–95% (Ph+ 66–95 %)
      • Отсутствие (нет ЦО) - более 95% (Ph+ >95 %)
    • Молекулярный по IS:
      • БМО (МО3,0) -≤0,1% BCR-ABL/ABL >0,01%
      • Глубокий МО:
        • МО 4,0 - ≤0,01 BCR-ABL/ABL >0,0032 % или неопределяемый уровень BCR-ABL при ABL ≥1000
        • МО 4,5 - ≤0,0032 % BCR-ABL/ABL> 0,001% или неопределяемый уровень BCR-ABL при ABL ≥32 000
        • МО 5,0 - ≤0,001 % или неопределяемый уровень BCR ABL при ABL ≥10 000

     

    3.1. Лекарственное лечение

    3.1.1. Препараты для терапии ХМЛ и режим дозирования

    В РФ зарегистрированы ИТК:

    • первого поколения (ИТК1) - иматиниб,
    • ИТК2 - нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб.

     

    3.1.2. Первая линия терапии ИТК пациентов с ХМЛ

    1 линия терапии ХМЛ - иматиниб:

    • при ХФ, ФА - монотерапия,
    • в БК – монотерапия и в комбинации с другими ХП,
    • для ХФ 400 мг/сутки, повышение до 600 и 800 мг/сут, снижение до 300 мг/сут,
    • для ФА и БК 600 мг/сутки, повышение 800 мг/сут, снижение до 400 мг/сут,
    • профиль токсичности наиболее безопасный.

     

    Монотерапия 1 линии в ХФ и ФА – нилотиниб:

    • активен при мутантных формах BCR-ABL,
    • при ХФ начальная доза 600 мг/сут,
    • при ФА начальная доза 800 мг/сут,
    • прием 2 раза в сутки в равных дозах с интервалом 12 часов,
    • строго натощак, через 1 час после еды или не ранее 2 часа после еды,
    • необходимо запивать достаточным количеством воды,
    • при токсичности снижение до 300 мг 2 раза в сутки или 400 мг 1 раз в сутки.

     

    1 линия дазатиниб:

    • в ХФ и ФА в монотерапии,
    • в БК в монотерапии и в комбинации,
    • проникает через ГЭБ,
    • для ХФ 100 мг/сут, при токсичности снижение до 80 мг 1 раз,
    • для ФА и БК – 140 мг/сут, при токсичности снижение до 100 мг, при повторных эпизодах – до 80 мг/сут,
    • увеличение дозы при недостаточной эффективности нецелесообразно.

     

    3.1.3. Вторая и следующие линии терапии ИТК пациентов с ХМЛ

    2 линия и последующие:

    • в ХФ и ФА в монотерапии ИТК2 (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб),
    • в БК в монотерапии и в комбинации с другими ХП,
    • в ХФ и ФА нилотиниб 800 мг/сут, 
    • для ХФ дазатиниб 100 мг/сут, для ФА и БК - 140 мг/сут 
    • бозутиниб 500 мг/сут, при токсичности снижение до 400 и 300 мг 1 раз в сутки.

     

    3.1.4. Принципы выбора ИТК при смене терапии

    Выбор ИТК с учетом сопутствующей патологии для предотвращения нежелательных явлений

    Нилотиниб:

    • анамнез панкреатита – редко обострение, чаще повышение амилазы, липазы,
    • сахарный диабет – возможна гипергликемия,
    • атеросклероз сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий – повышенная вероятность их развития при наличии факторов риска.

     

    Дазатиниб:

    • хронические ССЗ, ХОБЛ, бронхиальная астма, пневмония, травма грудной клетки, аутоиммунные нарушения – повышение частоты плевральных выпотов;
    • хронические заболевания ЖКТ с высоким риском кровотечений - антиагрегантный эффект.

     

    Бозутиниб:

    • тяжелое нарушение функции печени и почек.

     

    Все ИТК с осторожностью у пациентов с:

    • удлиненным QT,
    • клинически выраженной сердечной недостаточностью,
    • дисфункцией левого желудочка,
    • аритмией,
    • одновременно с индукторами и ингибиторами CYP3A.

     

    Выбор ИТК с учетом мутаций тирозинкиназного домена гена BCR-ABL – низкая чувствительность:

    • к дазатинибу – F317V/L/I/C, T315A, V299L, Q252H, предпочтителен нилотиниб или бозутиниб (кроме V299L);
    • к нилотинибу – Y253H, E255K/V, F359V/C/I, предпочтительнее дазатиниб или бозутиниб (кроме E255K/V);
    • к бозутинибу – E255K/V (дазатиниб), V299L (нилотиниб), G250E (нилотиниб и дазатиниб);
    • ко всем ИТК - T315I, поиск HLA‑идентичного донора, аллоТГСК или КИ.

     

    3.1.5. Диагностика на этапе лечения (мониторинг результатов терапии ИТК)

    Частота динамического обследования пациентов с ХМЛ, получающих ИТК

    • Клинический анализ крови – через 15 дней до подтверждения ПГО, далее каждые 3 мес.;
    • СЦИ (не менее 20 метафаз):
      • 3-й и 6-й месяцы терапии, при ПГО – 12 мес.,
      • неудача лечения - при необъяснимой цитопении,
      • при ДХА в Ph+ и Ph- часто,
      • целесообразен более частый цитогенетический мониторинг,
      • BCR-ABL менее 1% при ПЦР – нецелесообразно исследование;
    • Количественная ПЦР (уровень BCR ABL с количеством копий гена ABL) - каждые 3 месяца до подтверждения БМО, затем каждые 6 мес.;
    • Мутации BCR-ABL – неудача 1-линии, переход на другие линии;
    • Биохимический анализ крови:
      • 1-й мес. каждые 15 дней,
      • 2-3 мес. - раз в месяц,
      • 4-12 мес. каждые 3 мес.,
      • после 12 мес. – каждые 6 мес.;
    • ЭКГ:
      • при факторах риска ССЗ,
      • перед началом нового ИТК,
      • через неделю приема нового ИТК;
    • Рентгенография/флюорография органов грудной полости – ежегодно и при показаниях.

     

    3.1.6. Тактика ведения в зависимости от результатов терапии

    При неудаче терапии иматинибом - переход на ИТК2 (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб).

    Критерии ответа на ИТК в 1-й линии в ХФ и ФА

    Клинические рекомендации Хронический миелолейкоз таблица 1 

    3.1.7. Тактика ведения при констатации предупреждения по данным молекулярного анализа на 3 месяцах терапии

    Изменение терапии при BCR-ABL ≥10% к 3 месяцам лечения - смена ИТК.

    3.1.8. Терапия при неудаче второй и последующей линии лечения

    Изменение лечения - переход на другой ИТК, аллоТГСК.

    Критерии ответа на ИТК 2-й и более линии терапии

    Клинические рекомендации Хронический миелолейкоз таблица 2 

    3.1.9. Циторедуктивная и цитостатическая терапия

    Циторедуктивная терапия для уменьшения опухолевой массы в дебюте заболевания.

    Циторедуктивная и цитостатическая терапии:

    • при резистентности к нескольким линиям терапии ИТК,
    • невозможности другой терапии,
    • с паллиативной целью. 

     

    В ХФ ХМЛ монохимиотерапия:

    1. для уменьшения массы опухоли на период обследования и для поддержания гематологического ответа;

    2. когда проведение другой терапии невозможно: резистентность и/или непереносимость ИТК.

     

    Наиболее часто используемые препараты:

    • гидроксикарбамид 10–40 мг/кг/сут,
    • 6‑меркаптопурин,
    • цитарабин.

     

    Для профилактики синдрома лизиса опухоли:

    • жидкость до 2–2,5 л/м2поверхности тела,
    • аллопуринол 300–600 мг/сут.

     

    При признаках лейкостаза показан лейкаферез.

    В ФА и БК ПХТ по схемам лечения острых лейкозов в зависимости от фенотипа бластов + ИТК 

    Ежедневная доза гидроксикарбамида в зависимости от уровня лейкоцитов:

    • 50 мг/кг >100 х 109/л,
    • 40 мг/кг - 40–100 х 109/л,
    • 30 мг/кг - 20–40 х 109/л,
    • 20 мг/кг - 10–20 х109/л,
    • 10 мг/кг - 10–5 х 109/л,
    • временно отменяется - 9/л

     

    3.1.10. Терапия интерфероном альфа

    Терапия интерфероном альфа-2а или 2b (ИФ-α) в дозировках в соответствии с инструкцией: 

    • при беременности,
    • при мутации T315I и невозможности аллоТГСК,
    • при непереносимости всех доступных ИТК.

     

    3.2. Иное лечение

    3.2.1. Показания к аллогенной ТГСК при ХМЛ

    Аллогенная ТГСК:

    • при неудаче терапии 2-х линий ИТК,
    • при мутации T315I.

     

    Факторы риска при аллоТКМ общества EBMT:

    • фаза:
      • хроническая фаза – 0 баллов,
      • фаза акселерации – 1 балл,
      • бластный криз – 2 балла
    • возраст:
      • менее 20 лет – 0 баллов,
      • 20–40 лет – 1 балл,
      • более 40 лет – 2 балла
    • время от постановки диагноза до аллоТКМ:
      • менее 1 года – 0 баллов,
      • более 1 года – 1 балл
    • донор:
      • HLA-идентичный сиблинг – 0 баллов,
      • другие доноры – 1 балл,
      • пара «донор-женщина – реципиент-мужчина» – 1 балл,
      • для других сочетаний «донор–реципиент» – 0 баллов.

     

    3.2.2. Сопроводительная терапия

    При болевом синдроме - обезболивающая терапия по существующим протоколам.

    При цитопенических или тромбогеморрагических синдромах на фоне ИТК и ХТ – заместительные трансфузии компонентов крови.

     

     

    4. Реабилитация

    Психологическая и социальная реабилитация:

    1. Индивидуальная проводится гематологом; при необходимости консультация психотерапевта и/или психиатра;

    2. Семейная;

    3. Групповая/популяционная в «Школе больных ХМЛ»;

    4. Сотрудничество гематологов с общественной организацией пациентов ХМЛ.

    Санаторно-курортное лечение пациентов с оптимальным уровнем ответа на терапию.

     

     

    5. Профилактика

    Нет рекомендаций по первичной профилактике ХМЛ.

    Всем пациентам с ХМЛ:

    • профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний,
    • приверженность ЗОЖ,
    • исключение хронических интоксикаций,
    • ограничение контакта с вредными производственными факторами,
    • участие в мероприятиях диспансеризации.

     

    Диспансерное наблюдение для оценки эффективности терапии, контроля побочных действий и лекарственной токсичности:

    • не реже 1 раза в триместр на первом году терапии,
    • не реже 1 раза в полугодие в последующем.

     

    Организация оказания медицинской помощи

    При выявлении у больного ХМЛ или подозрении на него больного направляют на консультацию:

    • в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи;
    • в первичный гематологический кабинет;
    • в первичное гематологическое отделение медицинской организации.

     

    Гематолог организует диагностику или направляет в медорганизацию.

     

    Показания для плановой госпитализации:

    1. проведение плановых гемотрансфузий при анемии, тромбоцитопении 3 степени;

    2. коррекция побочных эффектов терапии;

    3. необходимость обследования для выбора оптимальной тактики ведения;

    4. плановая терапия пациентов с комплексной сопутствующей патологией, требующей госпитального наблюдения.

     

    Показания для экстренной госпитализации:

    1. проведение срочных гемотрансфузий при тромбоцитопении с геморрагическим синдромом, анемии 4 степени;

    2. остро возникшие состояния после курсов терапии;

    3. коррекция жизнеугрожающих состояний.

     

    Показания к выписке пациента из стационара:

    1. купирование состояний, приведших к госпитализации;

    2. возможность продолжения амбулаторного лечения;

    3. отказ больного от лечения;

    4. нарушение режима при отсутствии опасности для жизни больного и здоровья окружающих;

    5. перевод в другую медицинскую организацию.

     

     

    6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

    Тактика ведения пациента при развитии нежелательных явлений терапии ИТК

    Большинство нежелательных эффектов терапии ИТК хорошо контролируются, низкой степени токсичности.

    Гематологическая токсичность

    • снижение уровня гемоглобина:
      • не показание для прекращения терапии ИТК,
      • при необходимости - заместительные трансфузии эритроцитарной массы;
    • нейтропения, тромбоцитопения:
      • 1–2 ст. в любой фазе без снижения дозы ИТК и перерывов,
      • в ХФ при 3-4 ст. - временная отмена ИТК с еженедельным контролем анализа крови,
      • возобновление ИТК при АЧН более 1,0 х 109/л, тромб. более 50 х 109/л,
      • при перерыве менее 2 недель - прежняя доза, более 2 недель – снижение,
      • при исходном снижении дозы – стандартная дозировка при стабильной гемограмме через 1 мес.,
      • при длительных нейтропениях - кратковременно Г-КСФ 5 мкг/кг/сут, при отсутствии эффекта - редукция дозы или смена ИТК,
      • при длительных повторных цитопениях - обследование для исключения прогрессирования, фиброза костного мозга,
      • в ФА и БК ХМЛ без перерыва ИТК первые 4 недели при 3–4 степеней, с гемотрансфузиями, при миелосупрессии после 1 месяца терапии - стернальная пункция для исключения прогрессирования заболевания,
      • при бластных клетках менее 5% и снижении клеточности костного мозга -продолжить перерыв терапии с еженедельным контролем анализа крови, возобновление ИТК при АЧН более 0,5 х 109/л и тромбоцитов более 50 х 109/л, при повторной миелосупрессии – снижение дозы ИТК, при длительных и/или повторных эпизодах нейтропении и отсутствии бластоза - Г‑КСФ,
      • более 5 % бластов и гиперклеточном костном мозге – изменение тактики.

     

    Негематологическая токсичность

    Клинические рекомендации Хронический миелолейкоз таблица 3

    Наиболее частые явления негематологической токсичности

    Гиперхолестеринемия и риск ишемических сосудистых событий

    • На нилотинибе у 22 % пациентов уже через 3 месяца приема
    • На иматинибе у 3 %.

     

    Гиперхолестеринемия:

    • диета,
    • физическая нагрузка,
    • гиполипидемические препараты по рекомендации кардиолога.

     

    Оценка риска ишемических сосудистых событий

    Воздействие на модифицируемые факторы риска:

    • артериальная гипертония,
    • сахарный диабет,
    • курение,
    • низкую физическую активность,
    • ожирение.

     

    Оценка по шкале SCORE:

    • 10‑летнего риска смерти от ССЗ у пациентов старше 40 лет,
    • относительного риска развития ССЗ у пациентов моложе 40 лет.

     

    Индивидуальная терапевтическая тактика.

    При высоком риске ССЗ предпочтительней иматиниб, дазатиниб, бозутиниб.

    Плевральный выпот и накопление жидкости в серозных полостях (наиболее часто – плевральная полость, реже – перикардиальная, брюшная)

    Специфично для дазатиниба, чаще при 140 мг/сутки.

    Вероятность развития 14% - 25%.

    В отдаленные сроки - через 2,5–5,5 лет лечения.

    Тактика терапии плеврального выпота, вызванного применением дазатиниба:

    • перерыв в терапии, в дальнейшем возможно возобновление в сниженной дозе;
    • диуретики (фуросемид 10–20 мг/сут, торасемид 5–10 мг/сут) с контролем электролитов крови и/или преднизолон 0,5–1,0 мг/кг 5–7 сут;
    • при необходимости – ингаляции кислорода;
    • при тяжелых формах плеврального выпота – торакоцентез с эвакуацией жидкости.

     

    Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

    • Крайне редко - 0,45% при применении дазатиниба.
    • Медиана срока развития ЛАГ 34 мес. (8–48 мес.) терапии дазатинибом.
    • Вместе с плевральным выпотом в 68 % случаев.
    • При отмене дазатиниба ЛАГ обратима.
    • При развитии ЛАГ - прекращение дазатиниба и назначение других ИТК.

     

    Пневмонит

    • При применении иматиниба.
    • Чаще встречается в странах Азии.
    • Обратимый или необратимый.
    • При дазатинибе 140 мг/день во 2 линии у 17% «матовое стекло» либо утолщение септальных перегородок.
    • Целесообразен перевод на другие ИТК.

     

    Тошнота

    • Характерна для иматиниба и бозутиниба.
    • Редко на нилотинибе и дазатинибе.
    • При тошноте не принимать иматиниб натощак, последний прием за 2 часа до сна.
    • При ≥2 степени - антиэметики: метоклопрамид, ондансетрон, другие.

     

    Задержка жидкости с развитием отеков

    • Ограничить соль.
    • Уменьшить объем употребляемой жидкости.
    • В тяжелых случаях назначают диуретики.

     

    Мышечные спазмы

    • Характерно для иматиниба.
    • Чаще в начале терапии, может быть очень длительным.
    • Спазмы в ночное время, после физической нагрузки.
    • Восполнение дефицита минералов (калий, кальций, магний, фосфор).
    • При 3–4 ст. возможен перерыв приема ИТК 3–5 дней, временное снижение дозы на 1 уровень.

     

    Боли в костях и суставах

    • Обычно в начале лечения.
    • Частота уменьшается через 1–2 месяца терапии.
    • Кратковременный на 3–5 дней перерыв в приеме препарата и короткий курс НПВС.

     

    Кожные высыпания

    • Купируются антигистаминными, хлоридом кальция и/или кортикостероидными мазями.
    • При выраженном дерматите - перерыв приема ИТК и системные кортикостероиды 1 мг/кг per os с постепенной редукцией дозы до 20 мг/день.
    • При базофилах >30 % в крови причина уртикарных высыпаний - высвобождение гистаминоподобных субстанций.
    • Умеренные кожные высыпания на нилотинибе – часто, без зуда и дискомфорта, и редко требует коррекции дозы.

     

    Кровотечения и кровоизлияния

    • В ЖКТ - у 4 %, в головном мозге – менее 1% пациентов.
    • Преимущественно на дазатинибе.
    • Как правило, при выраженной тромбоцитопении.
    • В большинстве случаев, достаточно приостановки приема препарата и гемотрансфузии.
    • На иматинибе у 11% кровоизлияния в склеру, проходящие после короткого перерыва или снижения дозы.

     

    Диарея

    • Купируется диетой, симптоматическими противодиарейными препаратами.
    • На бозутинибе эффективно купируется лоперамидом.

     

    Гепатотоксичность

    • Тяжелое повреждение печени при применении иматиниба и парацетамола.
    • Исключить вирусный гепатит, отмена потенциальных гепатотоксинов.
    • Гепатопротекторы (адеметионин, урсодезоксихолевая кислота) внутрь, в тяжелых случаях – в/в.
    • При сохраняющейся 2 степени, после ее разрешения целесообразно временно снизить дозу.
    • При повторном развитии печеночной токсичности - тщательное исследование функции печени, возможен переход на другое ИТК.

     

    Увеличение массы тела

    • Ограничение употребления соли.
    • Низкокалорийная диета.
    • Увеличение физических нагрузок.

     

    Удлинение интервала QTcF

    Крайне редко – менее 1% пациентов.

    При QTcF >480 мс:

    • временный перерыв приема ИТК;
    • восполнить дефицит K+и Mg++
    • исключить средства, удлиняющие QT,
    • при стабильности >480 мс - ежедневно ЭКГ до
    • возобновление ИТК в той же дозе при устранении причины увеличения QT, и QTcF в течении 2 недели возвратился до
    • снижение ИТК при повторном выходе за пределы 20 мс от исходного или между 450 и ≤480 мс,
    • возобновление ИТК в той же или уменьшенной дозе после временного прекращения из-за QTcF до >480 мс, с ЭКГ на 2, 3 и 8 день терапии,
    • смена терапии при повторном QTcF до >480 мс.

     

    Гипербилирубинемия

    • На нилотинибе у 69% – любой степени, у 7% – 3–4 степени.
    • Нарушение конъюгации непрямого билирубина.
    • Чаще при полиморфизме промоторной области гена UGT1A1, характерном для гипербилирубинемий Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона.
    • Нилотиниб в прежней дозе при отсутствии гемолиза, нормальной активности амилазы и липазы, 1-2 ст. билирубинемии.
    • При длительной гипербилирубинемии целесообразны препараты для лечения заболеваний желчного пузыря.

     

    Бессимптомное повышении амилазы и/или липазы

    • Часто при лечении нилотинибом.
    • Панкреатит менее чем у 1% пациентов.
    • При 1–2 ст. наблюдение в динамике.
    • При 3–4 ст. прекращение ИТК, КТ брюшной полости с контрастом, при панкреатите – его лечение.
    • При нормальной КТ после уменьшения симптомов до ≤1 ст. возобновление нилотиниба 400 мг/сут.
    • При повторном бессимптомном повышении амилазы и липазы до 3-4 ст. нилотиниб отменяют или продолжают.

     

    Гипергликемия

    • Только при лечении нилотинибом.
    • При любой степени - гипогликемическая диета.
    • При отсутствии нормализации глюкозы на фоне диеты - консультация эндокринолога.

     

    Гипофосфатемия

    • При всех ИТК.
    • Как правило, клинически незначима.
    • Диета с увеличением богатых фосфором продуктов, сокращение глюкозы.
    • Назначение препаратов, содержащих фосфаты (витамины, пищевые добавки).

     

    Гипокальциемия

    • Диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция.
    • Уменьшение потребления углеводов.
    • При необходимости – назначение препаратов кальция внутрь.

     

    Гипомагниемия, гипокалиемия

    • Коррекция комбинированными препаратами калия и магния (калия аспарагинат + магния аспарагинат) внутрь.
    • При изолированной гипомагниемии – препараты магния внутрь.

     

    Лекарственные взаимодействия при терапии ИТК

    ИТК метаболизируются в печени с участием ферментов системы цитохрома P450:

    • ингибиторы повышают концентрацию ИТК в плазме, усиливая токсичность;
    • активаторы снижают концентрацию ИТК в плазме, уменьшая эффект.

     

    Важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, меняющих активность цитохрома Р450, в том числе, грейпфрутового сока.

    ИТК потенциально могут удлинять интервал QT, исключается одновременное применение с препаратами, увеличивающими QT.

    Беременность при хроническом миелолейкозе

    С пациентами детородного возраста рекомендовано обсудить вопросы планирования семьи.

    Отцовство при ХМЛ

    • ИТК не имеют генотоксического действия.
    • Иматиниб изменяет спермограмму, но снижения фертильности не отмечено.
    • Не требуется прерывание мужчинами приема ИТК для зачатия.

     

    Беременность у женщин с ХМЛ

    • Все ИТК, кроме нилотиниба, могут привести к врожденным аномалиям плода.
    • Наибольший риск в I триместре, для дазатиниба - на любом сроке беременности.
    • В инструкциях ИТК имеются противопоказания для приема беременными.

     

    Планирование беременности

    Планирование беременности и отмена ИТК наиболее безопасны после 2 лет глубокого МО (МО4,5).

    При отмене ИТК сразу после подтверждения беременности - нормальное течение и рождение здоровых детей.

    До 15 недели беременности рекомендовано наблюдение без терапии ИТК.

    Во II-III триместре возможны иматиниб и нилотиниб.

    Дазатиниб и другие ИТК противопоказаны на любом сроке беременности.

    Альтернативной терапией во время беременности:

    • ИФ-α 3–6 МЕ ежедневно,
    • лейкаферез при лейкоцитах более 100 тыс. (симптоматический эффект).

     

    Ведение беременности при отсутствии стабильного глубокого МО

    Глубокий МО менее 2 лет и БМО:

    • наблюдение без терапии,
    • применения интерферона альфа.

     

    При отсутствии БМО перерывы в терапии ИТК прогностически неблагоприятны для последующего ответа на терапию.

    При потере МО2 и росте BCR‑ABL >1 % - иматиниб или нилотиниб после 15 недель беременности.

    ХМЛ, выявленный впервые во время беременности

    При ХМЛ в I триместре:

    • при ХФ возможно сохранение беременности,
    • при ФА и БК показано прерывание.

     

    На ранних сроках возможны:

    • наблюдение без терапии,
    • ИФ-α 3–6 МЕ ежедневно.

     

    После 15 недели беременности - иматиниб.

    При выявлении ХМЛ во II–III триместре - сохранение беременности + иматиниб.

    При выявлении ХМЛ в III триместре, относительно небольшом лейкоцитозе, с родами через 1–2 месяцев, можно отложить начало терапии до родов.

    При тромбоцитозе возможно назначение антиагрегантов.

    Роды и кормление

    Родоразрешение раньше срока:

    • не показано при достаточном контроле ХМЛ,
    • показано при прогрессировании ХМЛ + безотлагательное ИТК после родов при отсутствии/потере БМО.

     

    Лактация:

    • подавление при лечении ИТК,
    • вскармливание при глубоком МО без лечения при молекулярном мониторинге 1 раз в 4–6 недель.

     

    Возможность отмены терапии ИТК у пациентов с глубоким молекулярным ответом

    40–60 % больных с достигнутым стабильным глубоким МО, могут безопасно прекратить ИТК без возникновения рецидива.

    При молекулярном рецидиве своевременный возврат к ИТК позволяет достичь глубокого МО у подавляющего большинства.

    Молекулярный рецидив после прекращения терапии - однократное повышение относительной экспрессии BCR-ABL более 0,1% по IS (потеря БМО).

    Необходимые критерии и условия для наблюдения пациентов в молекулярной ремиссии без ИТК:

    • Старше 18 лет
    • Хроническая фаза.
    • Терапия ИТК больше 3 лет.
    • При количественной ПЦР наличие типичного транскрипта p210 (b3a2/b2a2).
    • Стабильный глубокий МО (МО4; BCR-ABL ≤0,01%) не менее 2 лет, за год до отмены подтвержденный 3 анализами.
    • Возможность молекулярного мониторинга после прекращения терапии ежемесячно первые полгода, каждые 2 месяца до года и далее каждые 3 месяца.
    • Возможности возобновления терапии в течение месяца при молекулярном рецидиве.

     

    Не показано наблюдение без ИТК пациентов в молекулярной ремиссии:

    • Моложе 18 лет.
    • При анамнезе ФА или БК.
    • Длительности терапии менее 3 лет.
    • Общая длительность глубокого МО менее 2 лет.
    • Без подтвержденного количественным ПЦР типичного транскрипта p210 (b3a2/b2a2) или наличие атипичных транскриптов p190 (e1a2) или p230 (c3a2).
    • Отсутствие возможности молекулярного мониторинга после прекращения терапии в стандартизированной по IS лаборатории.

     

    Факторы сохранения ремиссии и селекция пациентов для прекращения терапии ИТК

    Более длительный срок лечения и/или глубокого МО ассоциирован с большей вероятностью поддержания РБЛ.

     

    Сокращенная версия клинических рекомендаций при лечении Хронического миелолейкоза 

    Скачать сокращенную версию КР при лечении Хронического миелолейкоза

     

    ХОТИТЕ ПОСМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ?

    💡 А также по теме:

  • Министр Мурашко ест мясо, чтобы бежать быстрее

    Министр Мурашко ест мясо, чтобы бежать быстрее

    Министра Мурашко не назовёшь публичной личностью, за пять месяцев во власти так и не рассказал о собственном видении будущего отрасли. Возможно, что «человек команды» и должен делать так, но врачи не посторонние здравоохранению люди, им надо бы знать...

  • Нарушения коагуляции и профилактика тромбозов у пациентов с COVID-19

    О прогностической роли D-димера при COVID-19, тромбоэмболических осложнениях и важности антикоагулянтов. Вопросов пока больше, чем ответов. Но что-то уже становится понятным.

  • Антирабическая ситуация.

    Оказанием антирабической помощи должен заниматься не уролог, а травматолог или хирург, на крайний случай средний медперсонал травмпункта, все указанные лица должны быть сему обучены отдельно и иметь сертификат.

  • Научпоп на выходные

    Научпоп на выходные

    Подборка интересных материалов для легкого воскресного чтения

  • Методические рекомендации по лечению коронавирусной инфекции COVID-19 у детей (версия 2)

    Минздрав выпустил 2 версию методических рекомендации, посвященные особенностям клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей

  • Минздрав ввел порядок осуществления контроля качества оказания медпомощи пациентам с COVID-19

    Минздрав России подготовил Письмо с рекомендациями по порядку осуществления контроля качества оказания медицинской помощи пациентам с COVID-19 и соответствующими чек-листами

  • Мурашко отменил свободу до февраля

    Мурашко отменил свободу до февраля

    Вслед за главным санврачом министр Мурашко пообещал продолжение санитарного заточения в лучшем случае до февраля. При этом не предполагается точного сценария эпидпроцесса, потому что каждый третий имеет частичный иммунитет к инфекции...

  • Депрессия у пожилых: почему ее не замечают врачи и как ее распознать?

    Каких-то десять лет назад депрессия считалась в России «стыдной» болезнью. Сегодня ситуация изменилась к лучшему. Однако про стариков по-прежнему мало кто помнит в контексте депрессии. Им говорят: «Это все старость», «Не выдумывайте» и «А что вы хотели в вашем-то возрасте».