• 📕 Клинические рекомендации Болезнь «кленового сиропа» у детей

     

    СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

     

    Год утверждения 2016

    Профессиональные ассоциации

    • Союз педиатров России

     

    Оглавление

    1. Краткая информация
    2. Диагностика
    3. Лечение
    4. Реабилитация
    5. Профилактика
    6. Дополнительная информация

     

    1. Краткая информация

    1.1 Определение

    Болезнь «кленового сиропа» (БКС) – наследственная органическая ацидемия, обусловленная:

    • дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью
    • нарушением метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина, валина.

     

    Класс редких (орфанных) заболеваний.

     

    1.2 Этиология и патогенез

    Дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью обеспечивает второй этап катаболизма - окислительное декарбоксилирование лейцина, изолейцина и валина.

    Гены, кодирующие компоненты энзимного комплекса дегидрогеназы:

    • Е1 a-субъединицы (ген BCKDHA) - 19q13.1-q13.2;
    • Е1 b-субъединицы (ген BCKDHB) - 6p22-p21;
    • Е2-протеина (ген DBT) - 1p31;
    • Е3-протеина (ген DLD) - 7q31-q32.

     

    Тип наследования аутосомно-рецессивный.

    Патология обусловлена накоплением в биологических жидкостях дериватов:

    • 2-кетоизокапроновой,
    • 2-кето-3-метилвалериановой,
    • 2-кетоизовалериановой кислот.

     

    Ведущие патогенетические эффекты:

    • высокий уровень лейцина и его метаболитов - нейротоксичность,
    • дефицит нейтральных аминокислот - аланина, глицина, глутамина, тирозина, триптофана и др.,
    • нарушение внутриклеточного транспорта аминокислот - нейромедиаторные расстройства,
    • кетоацидоз,
    • гипонатриемия,
    • отек и атрофия ткани мозга,
    • вторичная гипераммониемия,
    • недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия,
    • дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.

     

    При дефекте Е3-протеина развивается митохондриальное заболевание, поскольку протеин входит в состав:

    • дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью,
    • пируватдегидрогеназного комплекса,
    • α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса,
    • участвует в метаболизме пирувата,
    • обуславливает функционирование цикла Кребса.

     

    1.3 Эпидемиология

    Частота 1 больной на 185 000 новорожденных.

     

    1.4 Кодирование по МКБ-10

    Е71.0 – Болезнь «кленового сиропа».

     

    1.5 Классификация

    Клинико-генетические формы БКС:

    • классическая или неонатальная (самая частая);
    • промежуточная;
    • интермиттирующая;
    • тиамин-зависимая;
    • обусловленная дефицитом Е3-протеина и сопровождающаяся лактатацидозом (митохондриальное заболевание).

     

    1.6. Примеры формулировки диагнозов

    • Болезнь «кленового сиропа»
    • Лейциноз

     

    2. Диагностика

    2.1 Жалобы и анамнез

    У детей грудного возраста:

    • дебют в первые недели жизни,
    • резкое ухудшение общего состояния после кормления грудью или молочной смесью,
    • вялость или повышенная возбудимость,
    • упорная рвота,
    • отказ от пищи,
    • возможны судороги,
    • потеря сознания,
    • коматозное состояние,
    • цианоз,
    • нарушение дыхания.

     

    У детей старше 1 года:

    • задержка психомоторного развития,
    • умственная отсталость,
    • эритематозные высыпания,
    • частые инфекции,
    • судорожный синдром,
    • у большинства специфический запах мочи.

     

    В анамнезе возможны:

    • родственный брак,
    • сибсы с аналогичными клиническими проявлениями.

     

    Провоцирующие факторы:

    • употребление большого количества белковой пищи или пищевого натурального белка (нарушение диеты);
    • длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность рациона;
    • интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекции;
    • физическая или психоэмоциональная нагрузка.
    • нарушение врачебных рекомендаций.

     

    2.2 Физикальное обследование

    Классическая форма:

    • тяжелое общее состояние,
    • генерализованные судороги,
    • повышенная возбудимость (резкий крик) сменяется вялостью, угнетением ЦНС, сомноленцией, комой,
    • отказ от пищи,
    • упорная рвота,
    • мышечный гипертонус чередуется с выраженной гипотонией,
    • признаки обезвоживания,
    • моча с запахом кленового сиропа,
    • значительное отставание в психомоторном развитии,
    • в неврологическом статусе мышечная дистония, пирамидные нарушения, судорожный синдром.

     

    Заболевание протекает очень тяжело и нередко приводит к смерти из-за отёка головного мозга.

     

    2.3 Лабораторная диагностика

    Диагностика БКС:

    • анализ родословной,
    • оценка анамнеза,
    • анализ клинических проявлений,
    • в крови уровень аминокислот лейцина, изолейцина, валина,
    • соотношение лейцин/аланин,
    • почечная экскреция органических кислот - 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой.

     

    По «cito!» кислотно-щелочное состояние крови:

    • метаболический кетоацидоз,
    • гипонатриемия,
    • гипогликемия.

     

    До начала лечения в крови и моче определяется содержание:

    • аминокислот,
    • органических кислот,
    • ацилкарнитинов,
    • подсчет соотношения лейцин/аланин

     

    Уровень изолейцина (мкмоль/л):

    • 26–91 – условно здоровые
    • 200–12000 – БКС

     

    Уровень лейцина (мкмоль/л):

    • 48–160 – условно здоровые
    • 500–5000 - БКС

     

    Уровень валина (мкмоль/л):

    • 86–190 – условно здоровые
    • 500–1800 - БКС

     

    Уровень аллоизолейцина (мкмоль/л):

    • 0–5 – условно здоровые
    • 72–220 - БКС

     

    Почечная экскреция органических кислот:

    • 2-кетоизокапроновой,
    • 2-кето-3-метилвалериановой,
    • 2-кетоизовалериановой 

     

    Определение в крови высокоспецифичных маркеров заболевания:

    • L-аллоизолейцина
    • гидроксиизовалериановой кислоты.

     

    Основные методы подтверждения диагноза:

    • тандемная масс-спектрометрия (МС/МС),
    • аминокислотный анализ с помощью газовой хроматографии.

     

    Молекулярно-генетическое обследование:

    • не обязательно для всех пациентов;
    • пренатальная и преимплантационная диагностика в информативных семьях для определения первичного дефекта.

     

    Молекулярно-генетическое исследование

    • BCKDHA(MSUD тип 1A) примерно 60% всех случаев;
    • BCKDHB(MSUD тип 1B);
    • DBT(MSUD тип 2).
    • DLD (MSUD тип 3) - митохондриальное заболевание

     

    2.4 Инструментальная диагностика

    МРТ головного мозга для выявления:

    • признаков диффузного отека мозговой ткани (особенно в острый период),
    • изменения белого вещества мозга,
    • патологии мозжечка и базальных ганглиев, таламуса, ствола мозга, внутренней и наружной капсулы.

     

    Рентгенография

    ЭКГ

    ЭхоКГ

    УЗИ органов брюшной полости и почек

    Офтальмоскопия по показаниям.

     

    2.5 Иная диагностика (консультативная помощь)

    Консультации:

    • психоневролога
    • диетолога
    • ортопеда - при подозрении на скелетную патологию
    • врача-генетика - семьям, имеющим родственников с БКС
    • офтальмолога - при подозрении на патологию органа зрения
    • консультация кардиолога - при подозрении на патологию сердечно-сосудистой системы
    • гастроэнтеролога – при подозрении на патологию ЖКТ
    • аллерголога – при клинике аллергических заболеваний
    • психолога и логопеда-дефектолога – для планирования реабилитационной программы

     

    2.6. Дифференциальная диагностика:

    • гипоксические поражения нервной системы,
    • внутричерепные кровоизлияния,
    • внутриутробные инфекции,
    • наследственные нарушения обмена веществ.

     

    3. Лечение

    Стратегия лечения:

    • снижение образования токсичных метаболитов лейцина, изолейцина и валина,
    • предупреждение кетоацидоза,
    • профилактика поражения тканей головного мозга и внутренних органов,
    • обеспечение процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса.

     

    3.1 Консервативное лечения

    Диетическое лечение начинают:

    • при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена
    • сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов.

     

    Ограничение поступления белка:

    • для детей первого полугодия жизни только грудное вскармливание или детские молочные смеси с низким содержанием белка 1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта;
    • для детей старше 6 месяцев – исключение высокобелковых продуктов из рациона.

     

    После подтверждения БКС - специализированная диетотерапия.

    Принципы специализированной диетотерапии

    Строгое ограничение натурального пищевого белка:

    • до 6 месяцев жизни - ограничение материнского молока, молочных или соевых смесей,
    • старше 6 месяцев - запрет на прикорм высокобелковыми продуктами (мясо, рыба, творог, яйца, молочные продукты, бобовые.

     

    Компенсация дефицита белка специализированными смесями без лейцина, изолейцина, валина, в соответствии с возрастными потребностями.

    В начале лечения и при метаболическом кризе специализированная смесь аминокислот используется не более 72 часов.

    Обеспечение достаточной энергетической ценности рациона.

    Обеспечение достаточного количества жидкости.

    Дробные кормления без голодания.

    Обучение родителей правилам диетотерапии.

    Расчёт возрастной потребности ребёнка в общем белке в межприступный период с учетом:

    • толерантности к белку,
    • в зависимости от формы заболевания и его тяжести,

     

    Квота белка в индивидуальном рационе 5 -12 г/сутки обеспечивается за счет низкобелковых продуктов:

    • овощи,
    • фрукты,
    • специализированные низкобелковые крупы,
    • продукты на основе крахмала,
    • специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина и добавки отдельных аминокислот валина и изолейцина.

     

    Специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина:

    До 1 года:

    • Нутриген 14 –val,- ile,- leu
    • MSUD Anamix infant

     

    С 1 года:

    • Нутриген 20 –val,- ile,- leu
    • Нутриген 40 –val,- ile,- leu
    • Нутриген 70 –val,- ile,- leu
    • MSUD Maxamaid
    • MSUD Maxamum

     

    Рекомендуется пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов.

    Для расчетов лейцина в продуктах применяют стандартные таблицы:

    • 15 мл коровьего молока – 50 мг лейцина,
    • 60 г картофеля - 55 мг,
    • 25 г риса – 47 мг,
    • 45 г брокколи – 51 мг,
    • 20 г шпината – 54 мг,
    • 55 г банана – 53 мг лейцина.

     

    Компенсация дефицита изолейцина и валина монодобавками аминокислот:

    • начальная доза 50-100 мг/сутки в 2 приема;
    • поддержания уровня в сыворотке крови не ниже 200-400 мкмоль/л.

     

    Назначение тиамина в лечебных дозировках при тиаминзависимой форме заболевания:

    • пробное лечение 10 мг/кг/сут тиамина на 2 недели;
    • при нормализации уровня - 50-300 мг/сут тиамина;
    • дополнительно диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов.

     

    Всем больным БКС для усиления связывания метаболитов аминокислот - левокарнитин:

    • на длительный срок - 3-6 мес.;
    • из расчета 50-75 мг/кг/сут в 2-3 приема.

     

    Антиконвульсанты и ноотропные препараты - по показаниям.

    Назначение витаминов группы «В» в возрастных дозах.

     

    3.2 Лечение в период метаболического криза

    Цель лечения:

    • быстрое прекращение накопления разветвленно-цепочечных аминокислот,
    • усиление выведения из организма разветвленно-цепочечных аминокислот и их токсичных производных.

     

    Лечение в отделении реанимации или палаты интенсивной терапии.

    Лечение метаболического криза начинается незамедлительно:

    • коррекция кетоацидоза,
    • коррекция водно-электролитных нарушений,
    • предотвращение отека мозга,
    • введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности катаболизма,
    • активация связывания накапливающихся органических кислот левокарнитином,
    • коррекция диетотерапии.

     

    Коррекция диетического лечения:

    • питание исключительно смесью аминокислот без лейцина, валина, изолейцина на 24-72 часа,
    • дробные и частые кормления с промежутками 2-3 часа,
    • возможно непрерывное капельное вскармливание через инфузомат,
    • при срыгивании, рвоте, отказе от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому.

     

    Количество общего потребляемого белка - не ниже безопасного уровня.

    Возраст

    0-12мес

    1-3 года

    4-6 лет

    7-10 лет

    Общий белок (г/кг/сут)

    1,8 – 1,5

    1,3 – 1,2

    1,1 – 1,0

    1,01 – 0,99

    Энергия (Ккал/кг/сут)

    150-120

    110-80

    80-70

    60-40

    Жидкость (вода, растворы)

    120 л/кг/сут.

    100 л/кг/сут.

    1200-1500

    мл/сутки

    1500-2000

    мл/сут.

     

    Высококалорийное питание за счет использования:

    • 5-10% глюкозы (декстрозы),
    • глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси аминокислот;
    • 1 г мальтодекстрина = 1 г углеводов = 4 ккал;
    • парентеральное введение липидов до 1 г/кг/сутки;
    • при необходимости - введение инсулина.

     

    Через 24-72 часа от начала лечения медленное введение продуктов с натуральным белком:

    • в 1-й день ¼ необходимого суточного объема,
    • 2-3-й дни ½ суточного объема,
    • 3-4-й день ¾,
    • с 5-го дня - в полном объеме.

     

    Источник натурального белка:

    • на первом году жизни - материнское молоко/детская молочная смесь, в 1 мл грудного молока – 1 мг лейцина;
    • старше года - низкобелковые продукты на основе крахмалов, крупы, овощи, фрукты.

     

    В период выхода из метаболического криза для поддержания энергетической ценности рациона продолжают использовать мальтодекстрин.

    Пища после щадящей кулинарной обработки.

    Увеличение квоты натурального белка проводят в соответствии с нутритивным статусом ребенка.

    В тяжелых случаях - парентеральное питание аминокислотными смесями, липидами, раствором глюкозы.

    При неэффективности интенсивной терапии:

    • гемодиализ,
    • перитонеальный диализ.

     

    Благоприятный эффект дает:

    • поддержание изолейцина и валина в крови на уровне 500-800 мкмоль/л,
    • дополнительное назначение тирозина, аланина и глютамина до 100-200 мг/кг.

     

    При повторной рвоте ондансетрон (в/в, свечи, таблетки, сироп) однократно:

    • до 2 лет 0,1-0,2 мг/кг/сутки,
    • 2-7 лет - 2 мг,
    • 8-12 лет - 4 мг.

     

    Коррекция метаболического кетоацидоза в/в введением щелочных растворов:

    • 8,4% и 4,2% Натрия гидрокарбоната,
    • Калия хлорид + Натрия гидрокарбонат + Натрия хлорид,
    • щелочное питье –½-1 чайная ложка соды на 200 мл воды, щелочные минеральные воды,
    • показатели кислотно-основного состояния крови контролируют каждые 6-12 часов.

     

    Предотвращение гипонатриемии:

    • 5-10 мЭкв/кг/сут 5-10% гипертонического раствора NaCl в/в
    • контроль Na крови >140 мЭкв/л.

     

    Профилактика /устранение отека мозга маннитолом (суточная доза):

    • 0,5-1,5 г/кг/сутки за 2-3 в/в введения в течение 10-20 мин.;
    • для детей первого года - 5-15 г,
    • для детей младшего возраста - 15-30 г,
    • в старшем возрасте - 30-75 г,
    • осмолярность плазмы на уровне 300-320 мОсм/л.

     

    Фуросемид 1-3 мг/кг 1-2 раза в сутки с интервалом не менее 6-8 часов:

    • для усиления дегидратационного эффекта,
    • для торможения тубулярной реабсорбции натрия и хлора.

     

    Для устранения энергетического дефицита и гипогликемии 20 мл/кг 10%-20% глюкоза в/в под контролем глюкозы в крови.

    Увеличение суточной дозы левокарнитина до 100-150 мг/кг в/в или в/м.

     

    3.3 Хирургическое лечение

    Перитонеальный диализ/гемодиализ:

    • при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию,
    • при сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии,
    • для более эффективного выведения токсичных метаболитов.

     

    При низкой эффективности длительного консервативного лечения рекомендована трансплантация печени:

    • подготовить кандидатов и обеспечить хороший метаболический контроль диетотерапией,
    • метаболическая декомпенсация в периоперационный период.

     

    После успешной трансплантации печени:

    • расширение диеты,
    • помощь в переходе на расширенную диету с мониторингом антропометрических показателей и нутритивного статуса.

     

    3.4 Иное лечение

    Психолого-педагогическая поддержка больных с БКС.

     

    4. Реабилитация

    Реабилитационные мероприятия для поддержания функции ЦНС.

     

    5. Профилактика

    В процессе комплексного лечения:

    • контроль нутритивного статуса и фактического питания,
    • контроль показателей клинического анализа крови, уровня гемоглобина, общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины, сывороточного железа, натрия,
    • контроль лактата, КЩС, аминокислот, свободного карнитина,
    • экскреция кетокислот с разветвленной цепью с мочой.

     

    Кратность анализов:

    • определяется состоянием ребенка,
    • во время инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза – 1 раз в 7-10 дней,
    • КЩС - ежедневно до стабилизации показателей.

     

    Уровни аминокислот должны приближаться к референсным возрастным значениям.

    Содержание лейцина, изолейцина и валина в крови:

    • поддерживаются на уровне, слегка превышающем нормальные параметры,
    • оптимально уровень лейцина 75-200 мкмоль/л (до 5 лет) и 75-300 мкмоль/л (старше 5 лет),
    • при выведении из метаболического криза уровень лейцина служит показанием для начала введения натурального белка.

     

    Контроль метаболического состояния на дому тестом с динитрофенилгидразином (ДНФГ-тест) каждые 7-14 дней.

    Свободный карнитин в крови:

    • на верхней границе нормы - 40-60 мкмоль/л,
    • увеличение дозы левокарнитина при уровне карнитина 20-60 мкмоль/л.

     

    Контроль фактического питания (химического состава рациона):

    • у детей в реанимационном периоде – ежедневно,
    • у детей 1-го года жизни - не реже 1 раза в 7-10 дней,
    • у пациентов старше 1 года – 1 раз в 1-3 месяца.

     

    На недостаточность нутритивной поддержки указывает снижение уровня:

    • гемоглобина,
    • железа,
    • общего белка,
    • альбумина,
    • аминокислот.

     

    Предвестники кетоацидотического криза:

    • тенденция к снижению pH крови,
    • тенденция к дефициту оснований,
    • уменьшение содержания свободного карнитина, глюкозы,
    • нарастание уровня лейцина, изолейцина, валина и соотношения лейцин/аланин или лейцин/тирозин,
    • увеличение мочевой экскреции метаболитов кетокислот.

     

    Амбулаторно-поликлиническое наблюдение:

    • педиатра,
    • невропатолога,
    • генетика,
    • эпилептолога (при симптоматической эпилепсии).

     

    Консультации других специалистов - по показаниям.

    Ежемесячно:

    • исследование КЩС крови,
    • коррекция лечебного питания,
    • коррекция симптоматической терапии.

     

    Каждые 6-12 месяцев контроль содержания патологических метаболитов в сыворотке крови или моче методом тандемной масс-спектрометрии.

    Ежегодная углубленная диспансеризация в условиях дневного стационара (не менее 10 суток).

    Профилактические меры:

    • медико-генетическое консультирование,
    • пренатальная диагностика,
    • молекулярно-генетическое исследование биоптата хориона с выявлением мутации гена,
    • определение органических кислот в амниотической жидкости.

     

    Обследованию на болезнь кленового сиропа подлежат дети из семей с установленными больными.

    Медико-генетический риск повторного рождения больного ребенка в семье - 25%.

    Неонатальный скрининг в РФ не проводится.

     

    6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

    6.1 Исходы и прогноз

    Прогноз состояния и уровня психического развития больных зависит:

    • от формы заболевания и тяжести энзимного дефекта;
    • сроков начала и адекватности специализированного лечения;
    • эффективности интенсивной терапии кетоацидотических кризов.

     

    Прогноз заболевания относительно благоприятный для жизни при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.

     

     

     

    Сокращенная версия клинических рекомендаций при лечении Болезни «кленового сиропа» у детей 

    Скачать сокращенную версию КР при лечении Болезни «кленового сиропа» у детей

     

    ХОТИТЕ ПОСМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ?

     

    💡 А также по теме:

  • Медицина - наука точная. Бубен надо держать левой рукой

    У работы в частной практике есть своя специфика. Корм себе добываешь сам, а потому надо охотиться за пациентами. Мой распланированный на пять лет контракт предполагал, что в первый год, работая без продыху в больнице, смогу создать собственную группу пациентов.

  • Сегодня ординатор - надежда России

    Сегодня ординатор - надежда России

    Столичных клинических ординаторов не освободили от учёбы, а отправили на передовую противостояния коронавирусной инфекции. Если хоть один из них не разглядит врага, то в карантине может оказаться полгорода, а там и вся Родина...

  • 📕 Клинические рекомендации Легочная гипертензия

    Как же далеки академики-профессора от народа - редкому доктору достанет сил и времени прочесть 35 страниц КР...

  • Шарко и мозг

    Сегодня в нашей рубрике «Картинка дня» мы разыскали для вас редкий рисунок. Это даже не портрет, а дружеский шарж, который сделал французский невролог Эдуард Бриссо, описавший несколько болезней и синдромов.

  • 📕 Клинические рекомендации Злокачественные опухоли слюнных желез

    Цилиндрома - не сильно агрессивный аденокистозный рак, если не брать во внимание, что эта "штука" - чемпионка по рецидивированию...

  • Медсестра не друг, не враг, а так

    Медсестра не друг, не враг, а так

    Врачи хотели бы передать сёстрам то, что им мешает нормально работать. Семь из десяти медсестёр видят себя почти врачами и требуют клинической самостоятельности, остальные вообще ничего не желают менять, кроме существенного повышения зарплаты...

  • Пельмени, шитьё-вязание и история семьи для пациента с деменцией

    Так часто получается, что подобрать лечение и дать рекомендации по приёму лекарств для пациента с деменцией не так уж сложно. Есть личный опыт, есть клинические рекомендации, да и с коллегами всегда можно посоветоваться.

  • Обзор изменений законодательства в здравоохранении (февраль 2020)

    Обзор изменений законодательства в здравоохранении (февраль 2020)

    Краткий обзор значимых изменений законодательства в области здравоохранения, произошедших в феврале.