• Что такое LADA-диабет. Подтипы сахарного диабета I типа

    Известно, что в основе сахарного диабета II типа лежит нарастающая инсулинорезистентность(нечувствительность тканей к инсулину) и компенсаторно временно повышенная секреция инсулина с ее последующим истощением и ростом уровня сахара в крови. Однако ученые не могли понять, почему у одних больных СД II типа истощение поджелудочной железы и необходимость инсулинотерапии наступает только через несколько десятилетий, а у других (их число намного меньше) — уже через несколько лет (от 6 месяцев до 6 лет). Стали разбираться в закономерностях СД II типа. К этому времени уже была известна важная роль аутоантител в развитии СД I типа (если не читали, рекомендую ознакомиться).

    Австралийские диабетологи в 1993 году опубликовали работу с результатами исследования уровня антител и секреции С-пептида в ответ на стимуляцию глюкагоном, повышающим уровень сахара.

    С-пептид — это небольшой белковый остаток, который вырезается ферментами для превращения молекулы проинсулина в инсулин. Уровень С-пептида прямо пропорционален уровню собственного инсулина. По концентрации С-пептида можно оценить секрецию собственного инсулина у пациента на инсулинотерапии.

    1653.png

    C-пептид остается при образовании инсулина из проинсулина.

    Поиск аутоантител и определение уровня стимулированного С-пептида у больных СД II типа дали неожиданные результаты. Выяснилось, что пациенты с наличием антител и низкой секрецией С-пептида имеют вовсе не СД II типа (как следует по клиническому течению болезни), а должны быть отнесены к СД I типа (по механизму развития). Позже оказалось, что у них намного раньше по сравнению с остальной группой возникает необходимость введения инсулина. Эти исследования позволили выделить промежуточную форму СД — «диабет 1,5 типа», который более известен под английским сокращением LADA (latent autoimmune diabetes in adults — латентный аутоиммунный диабет у взрослых). Латентный — скрытый, невидимый.

    Важность диагностики LADA

    Казалось бы, какая разница, что придумали ученые? Зачем усложнять себе жизнь дополнительными обследованиями? А разница есть. Если пациенту НЕ поставлен диагноз LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых), его лечат без инсулина как обычный СД II типа, назначая диету, физкультуру и сахароснижающие таблетки в основном из группы сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид и др.). Эти препараты среди прочих эффектов стимулируют секрецию инсулина и подстегивают бета-клетки, вынуждая их работать на пределе возможностей. А чем выше функциональная активность клеток, тем сильнее они повреждаются при аутоиммунном воспалении. Возникает порочный круг:

    1. аутоиммунное повреждение бета-клеток →
    2. сниженная секреция инсулина →
    3. назначение сахароснижающих таблеток →
    4. повышенная активность оставшихся бета-клеток →
    5. усиление аутоиммунного воспаления и гибель всех бета-клеток.

    Все это в течение 0,5-6 лет (в среднем 1-2 года) заканчивается истощением поджелудочной железы и необходимостью интенсивной инсулинотерапии (высокие дозы инсулина и частый контроль гликемии на фоне строгой диеты). При классическом СД II типа необходимость в инсулине возникает значительно позже.

    Чтобы разорвать порочный круг аутоиммунного воспаления, сразу после диагностики LADA-диабета нужно назначить малые дозы инсулина. Ранняя инсулинотерапия имеет несколько целей:

    • дать отдых бета-клеткам. Чем активнее секреция, тем сильнее повреждаются клетки при аутоиммунном процессе;
    • торможение аутоиммунного воспаления в поджелудочной железе путем снижения экспрессии (степени выраженности и количества) аутоантигенов, которые являются «красной тряпкой» для иммунной системы и непосредственно запускают аутоиммунный процесс, сопровождающийся появлением соответствующих антител. В экспериментах показано, что долгосрочное назначение инсулина в большинстве случаев снижает количество аутоантител в крови;
    • поддержание нормального уровня сахара. Давно известно, что чем выше и дольше в крови сохраняется повышенный уровень глюкозы, тем быстрее и тяжелее будут иногочисленные осложнения сахарного диабета.

    Ранняя инсулинотерапия на длительное время сбережет собственную остаточную секрецию поджелудочной железы. Сохранение остаточной секреции важно по нескольким причинам:

    • облегчает поддержание целевого уровня сахара в крови благодаря частичной функции поджелудочной железы,
    • снижает риск возникновения гипогликемий,
    • предупреждает раннее развитие осложнений диабета.

    В перспективе будут разработаны специфические иммунологические методы лечения аутоиммунного воспаления в поджелудочной железе. Для других аутоимунных заболеваний такие методы уже существуют (см. препаратИнфликсимаб).

    Как заподозрить LADA?

    Типичный возраст начала LADA составляет от 25 до 50 лет. Если в этом возрасте у вас заподозрили или поставили диагноз СД II типа, обязательно проверьтесь по остальным критериям LADA. Примерно 2-15% больных СД II типа имеют латентный аутоиммунный диабет у взрослых. Среди больных СД II типа без ожирения LADA имеют около 50%.

    Существует «шкала клинического риска LADA», включающая 5 критериев:

    1. Возраст начала диабета меньше 50 лет.
       
    2.  (повышенное количество мочи >2 л в сутки, жажда, похудение, слабость и др. в отличие от бессимптомного течения).Острое начало
       
    3. Индекс массы тела менее 25 кг/м2 (другими словами, отсутствие избыточной массы тела и ожирения).
       
    4. Аутоиммунные заболевания сейчас или в прошлом (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие ревматические болезни, рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, диффузный токсический зоб, аутоиммунный гастрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунные буллезные дерматозы, целиакия, кардиомиопатии, миастения, некоторые васкулиты, пернициозная (В12–фолиеводефицитная) анемия, гнездная алопеция (облысение), витилиго, аутоиммунная тромбоцитопения, парапротеинемии и др.).
       
    5. Наличие аутоиммунных заболеваний у близких родственников (родители, бабушки и дедушки, дети, братья и сестры).

    По данным создателей этой шкалы, если положительных ответов от 0 до 1, вероятность наличия LADA не превышает 1%. Если таких ответов 2 и больше, риск LADA составляет около 90%, в этом случае нужно лабораторное обследование.

    Как подтвердить диагноз?

    Для лабораторной диагностики латентного аутоиммунного диабета у взрослых используется 2 главных анализа.

    1) Определение уровня anti-GAD — антител к глутаматдекарбоксилазе. Отрицательный результат (т.е. отсутствие антител к глутаматдекарбоксилазе в крови) позволяет исключить LADA. Положительный результат (особенно при высоком уровне антител) в большинстве (!) случаев говорит в пользу LADA.

    Дополнительно только для прогноза прогрессирования LADA можно определить ICA — антитела к островковым клеткам поджелудочной железы. Одновременное наличие anti-GAD и ICA характерно для более тяжелых форм LADA.

    2) Определение уровня С-пептида (натощак и после стимуляции). С-пептид является побочным продуктом биосинтеза инсулина и потому его содержание прямо пропорционально уровню эндогенного (собственного) инсулина. Для СД I типа (и для LADA тоже, так как LADA является подтипом СД I типа) характерен сниженный уровень С-пептида.

    Для сравнения: при СД II типа вначале наблюдается инсулинорезистентность (нечувствительность тканей к инсулину) и компенсаторная гиперинсулинемия (для снижения уровня глюкозы поджелудочная железа секретирует инсулин активнее, чем в норме), поэтому при СД II типа уровень С-пептида не снижен.

    Таким образом, при отсутствии anti-GAD диагноз LADA исключается. При наличии anti-GAD + низкого уровня С-пептида диагноз LADA считается доказанным. Если есть anti-GAD, но С-пептид в норме, нужно дальнейшее наблюдение.

    При спорном диагнозе о высокой вероятности LADA говорит обнаружение генетических маркеров диабета I типа (HLA-аллели высокого риска), поскольку при СД II типа этой связи не обнаружено. Чаще отмечалась связь с HLA-антигеном В8 и почти полностью отсутствовала ассоциация с «защитным» антигеном НLA-В7.

    Другие названия LADA (латентного аутоиммунного диабета у взрослых)

    • Медленно прогрессирующий СД I типа,
    • диабет 1,5 типа.

    В 2005 году предложены новые названия:

    • ADA (аутоиммунный диабет у взрослых),
    • ADASP (аутоиммунный диабет у взрослых с медленно прогрессирующим снижением функции бета-клеток)

    Подтипы СД I типа

    Существуют 2 подтипа сахарного диабета I типа:

    • ювенильный диабет (детей и подростков) = подтип 1a,
    • подтип 1b, сюда относится LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых). Отдельно выделяют идиопатический СД I типа.

    Ювенильный диабет (подтип 1a) составляет 80-90% случаев СД I типа. Он обусловлен дефектом противовирусного иммунитета больного. При подтипе 1a ряд вирусов (Коксаки B, оспы, аденовирусы и др.) вызывают вирусное поражение клеток поджелудочной железы. В ответ клетки иммунной системы разрушают пораженные клетки островков поджелудочной железы. В крови в это время циркулируют аутоантитела к островковой ткани поджелудочной железы (ICA) и к инсулину (IAA). Количество антител (титр) в крови постепенно уменьшается (они выявляются у 85% больных в начале диабета и только у 20% через год). Этот подтип возникает через несколько недель после вирусной инфекции у детей и молодых людей до 25 лет. Начало бурное (больные за несколько дней попадают в реанимацию, где им ставят диагноз). Чаще бывают HLA-антигены B15 и DR4.

    LADA (подтип 1b) бывает в 10-20% случаев СД I типа. Этот подтип диабета является лишь одним из проявлений аутоимунного процесса в организме и потому часто сочетается с другими аутоиммунными болезнями. Бывает чаще у женщин. Аутоантитела циркулируют в крови в течение всего периода болезни, их титр (уровень) постоянен. В основном это anti-GAD — антитела к глутаматдекарбоксилазе, поскольку IA-2 (антитела к тирозинфосфатазе) и IAA (к инсулину) обнаруживаются крайне редко. Этот подтип диабета обусловлен неполноценностью T-супрессоров(разновидность лимфоцитов, которые подавляют иммунный ответ против антигенов собственного организма).

    LADA-диабет по механизму возникновения относится к СД I типа, но по своим симптомам больше похож на СД II типа (медленное начало и течение по сравнению с ювенильным диабетом). Поэтому LADA-диабет считается промежуточным между СД I и II типов. Однако определение уровня аутоантител и С-петида не входит в обычный перечень обследований пациента со впервые выявленным диабетом, и выставляется диагноз LADA очень редко. Чаще отмечается связь с HLA-антигенами B8 и DR3.

    При идиопатическом сахарном диабете I типа отсутствует аутоиммунное разрушение бета-клеток, но все равно наблюдается снижение их функции с прекращением секреции инсулина. Развивается кетоацидоз. Идиопатический СД встречается в основном у азиатов и африканцев и имеет четкое наследование. Потребность в инсулинотерапии у таких больных может появляться и исчезать с течением времени. 

    Выводы

    Из всей статьи полезно запомнить несколько фактов.

    1. LADA-диабет малоизвестен среди врачей (термин появился в 1993 году) и потому диагностируется редко, хотя встречается в 2-15% случаев СД II типа.
    2. Ошибочное лечение сахароснижающими таблетками приводит к быстрому (в среднем 1-2 года) истощению поджелудочной железы и обязательному переводу на инсулин.
    3. Ранняя инсулинотерапия малыми дозами помогает приостановить прогрессирование аутоиммунного процесса и дольше сохранить собственную остаточную секрецию инсулина.
    4. Остаточная секреция инсулина смягчает течение диабета и защищает от осложнений.
    5. Если вам выставлен диагноз СД II типа, проверьте себя по 5 критериям LADA-диабета.
    6. Если 2 и более критерия положительны, вероятен LADA-диабет и нужно сдать анализ на антитела к глутаматдекарбоксилазе (anti-GAD) и С-пептид.
    7. Если обнаружены anti-GAD и низкий уровень С-пептида (базального и стимулированного), у вас латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA).

    💡 А также по теме: