Следите за нами: Facebook Twitter Вконтакте Одноклассники
14 августа 2012 Обзор научной статьи

Можно ли сделать противораковую вакцину широкого спектра?

Специальность: Гематология и онкология

Одна старая теория онкогенеза гласит, что рак возникает из клона эмбриональных стволовых клеток, присутствующих в нормальных тканях, а какое-то раздражение стимулирует их рост. Хотя более века эта концепция в значительной степени игнорировалась, в настоящее время существуют доказательств того, что мутировавшие  специфические стволовые клетки выступают в качестве самообновляющихся клеток-предшественниц рака. Косвенно поддерживают эту идею многочисленные свидетельства наличия эмбриональных антигенов в большинстве солидных видов опухолей. Например, карциноэмбриональные антигены, впервые описанные в середине 1960-х годов, присущи не только эмбрионам, но и опухолям желудочно-кишечного тракта. Несмотря на некоторый успех в использовании этих общих эмбриональных/опухолевых антигенов в качестве мишеней для иммунотерапии онкологических больных, постоянным препятствием для этих подходов является опухоль-индуцированная иммунная толерантность.

Альтернативной иммунной противоопухолевой стратегией может стать профилактическая вакцинация против опухолевых антигенов до появления рака и связанной с ним иммунной толерантностью, но такой подход также чреват проблемами. Хотя ныне уже существуют некоторые эффективные вакцины против возникающего от инфекционных агентов рака, например, вируса папилломы человека, злокачественная опухоль возникает из «себя», и большинство антигенов опухолевых клеток также присутствует на нормальных клетках взрослого человека. Однако выяснилось, что большинство опухолей выражают определенные эмбриональные антигены. Важно отметить, что выражение некоторых эмбриональные антигенов, может закончиться в первом - втором триместре беременности, задолго до того, как иммунная система начинает отличать «своё» от «чужого». Следовательно, выраженные как в эмбриональных, так и в опухолевых клетках генные продукты не могут быть включены в «своё» и, следовательно, потенциально иммуногенны.

В начале ХХ века сообщалось, что введение мышам взвеси эмбриональной ткани привело к отторжению перевиваемых опухолей. Наблюдения подтверждают концепцию, что у иммунизированных против эмбрионального материала животных и людей, вырабатывается способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Недавние исследования описывают потенциал эмбриональных стволовых клеток (ESC) для выработки первичного противоопухолевого иммунитета. Эти отчеты показывают, что в мышиных моделях перевитого рака толстой кишки или легких плюрипотентные ESC вызывают задержку роста опухолей.

Иммуностимулирующие цитокины, в том числе гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор GM-CSF, интерлейкины IL -2 и IL -12, интерферон (ИФН)-α продемонстрировали значительный противоопухолевый эффект. Среди них GM-CSF является одним из самых мощных и специфических индукторов противоопухолевого системного иммунитета. GM-CSF оказывает опосредованное действие, стимулируя активизацию антиген-представляющих клеток, а именно, дендритных клеток и макрофагов. Антиген-представляющие клетки, в свою очередь, перерабатывают и представляют опухолевые антигены, предупреждая Т-хелперы и цитотоксические Т-лимфоциты (CTL). Увеличение локального производства GM-CSF в генетически-модифицированных опухолевых клетках может вызвать определенный противоопухолевый клеточный иммунитет, как in vitro, так и в естественных условиях. В настоящем исследовании в попытке найти более эффективные противораковые вакцины на основе ESC, стремились улучшить иммунотерапевтический потенциал эмбриональных стволовых клеток на основе антигенной перекрестной реактивности со злокачественными клетками.

Антигенные сходства опухолей и эмбрионов отмечались на протяжении многих лет, и выражаются они в выработке эмбриональных генных продуктов раковыми клетками и/или канцерогенными стволовыми клетками. На основе этого сходства была проверена профилактическая вакцина против рака легкого, состоящая из аллогенных мышиных эмбриональных стволовых клеток (ESC). Нативные мыши C57BL/6 были вакцинированы ESC вместе с источником гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) для обеспечения деятельности иммуностимулирующего адъюванта. Таким образом, вакцинированные мыши имели защиту от впоследствии имплантированной карциномы легких Льюиса (LLC).

ESC-индуцированный противоопухолевый иммунитет не связан с неспецифическим «аллогенным ответом», так как вакцинация аллогенными мышиными эмбриональными фибробластами не защищает от продуктов жизнедеятельности опухоли. Эффективность вакцины была связана с надежной тумор-реактивной первичной памятью CD8 + Т-эффекторными реакциями, цитокинным Th1-ответом,повышенным содержанием в опухоли CD8 + Т-эффектор/CD4 + CD25 + Т + Foxp3, а также снижением количества миелоидных супрессорных клеток в селезенке.

Было обнаружено, что для предупреждения опухолевого роста будут необходимы CD8-опосредованные цитотоксические Т-лимфоциты, потому что в естественных условиях истощение CD8 + Т-лимфоцитов полностью нивелирует защитный эффект вакцинации. Важно отметить, что данная стратегия вакцинации также подавляет развитие рака легких, индуцированного сочетанием канцерогена и хронического воспаления. Дальнейшее усовершенствование этой стратегии вакцинации и определение общих ESC/опухолевых антигенов может привести к появлению реальных вариантов иммунотерапии больных раком легкого и, что важнее, может представлять собой первый шаг к развитию профилактической вакцины против рака.

Настоящим исследованием доказано, что ESC-вакцинация:

  • предотвращает разрастание имплантированной аденокарциномы легкого;
  • вызывает опухоль-специфический CD8 зависимый цитотоксический Т-лимфоцитарный ответ;
  • вызывает опухоль-специфическую Th1 цитокин-опосредованную реакцию CD8 + Т-клеток;
  • снижает количество миелоидных клеток-супрессоров, но не изменяет количество T-клеток в селезенке;
  • увеличивает соотношение CD8 + Т-клеток-эффекторов в опухоли;
  • вызывает повышение уровня CD8 + Т-клеточного ответа у долго выживших животных;
  • подавляет индуцированный 3-метилхолантреном канцерогенез.

Разработка нетоксичных иммунотерапевтических агентов, которые не только активируют иммунную систему, но и преодолевают различные работающие в прогрессирующей опухоли иммунные механизмы уклонения, может быть ключом к эффективности противораковых вакцин. Результаты дают уникальные возможности разработки профилактических вакцин, способных предотвратить появление различных видов опухолевых заболеваний у людей с предрасположенностью к развитию злокачественной опухоли.

Vaccination with Embryonic Stem Cells Protects against Lung Cancer: Is a Broad-Spectrum Prophylactic Vaccine against Cancer Possible?/Kavitha Yaddanapudi, Robert A. Mitchell, Kalyani Putty, Sharon Willer, Rajesh K. Sharma, Jun Yan, Haribabu Bodduluri, John W. Eaton/PLOSone

Подготовил Седлик Никита

976 просмотров