• Профилактика и лечение печёночной энцефалопатии (часть 1)

    Введение. В организме человека огромное число бактерий, которые метаболически и иммунологически интегрированы с соматическими клетками. В желудочно-кишечном тракте, где синантропные бактерии, известные как кишечная микрофлора, являются неотъемлемой частью физиологии и, вместе со слизистой оболочкой создают барьер для патогенных микроорганизмов. Гомеостаз кишечника и его физиология связаны с печенью, так как по системе портальной вены проходит кровь с всосавшимися из кишечника веществами, а в просвет кишки выводится желчь. 

    Представляется, что изменения кишечного барьера играют важную роль в патогенезе и прогрессировании поражений печени. Рассмотрение состояния органов в этом взаимодействии имеет решающее значение для разработки лечения и профилактики заболеваний печени и осложнений с ними связанных. В настоящем обзоре представлено влияние барьерной функции и продукции различных кишечных факторов на печёночную энцефалопатию (ПЭ), с акцентом на патогенетическую роль кишечной микрофлоры.

    Взаимодействие хозяина с микробиотом

    В кишечнике человека живет более 1014 бактерий, что в десятки раз превышает число соматических клеток человека. Микроорганизмы начинают колонизацию кишечника сразу же после рождения, и до формирования стабильной, взрослой микрофлоры этот процесс характеризуется чередой изменений. В этом бактериальном сообществе преобладают анаэробы и большинство видов родов Bacteroidetes и Firmicutes. В нижних отделах тонкой кишки бактериальная плотность, качественный и количественный состав микрофлоры существенно отличается от состава дистального отдела толстой кишки. Микрофлора весьма индивидуальна, и на протяжении жизни варьирует в зависимости от диеты и заболеваний. 

    Использование анализа кишечных транскрипционных ответов с помощью микропанелей и методов молекулярной таксономии значительно увеличили познания о составе микрофлоры, её деятельности и функциях. У здоровых людей отношение хозяина с микробиотом характеризуются гомеостатическим симбиозом, когда хозяин предоставляет питательные вещества и стабильную среду, а микрофлора, в свою очередь, обеспечивает оптимальное функционирование эпителия.

    Взаимодействие кишечника и печени

    Кровь от кишечника через систему воротной вены попадает в печень, которая, соответственно, подвергается действию всех всосавшихся из ЖКТ токсинов, включая бактерии и бактериальные продукты. Печень должна быть готова отреагировать на потенциальный патоген, для чего в ней предусмотрено большое количество иммунных клеток, включая макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты и естественные киллеры. Для реализации ответа на факторы воспаления эти клетки действуют с другими, не паренхиматозными клетками, такими как эндотелиальные и звездчатые. 

    Роль иммунных клеток в воспалительной реакции и при хроническом поражении печени и потенциальное воздействие на эти процессы кишечных токсинов хорошо изучена. В частности избыточный бактериальный рост и изменённая кишечная проницаемость приводят к повышению в крови уровня бактериальных эндотоксинов, таких как липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны, различные липопептиды, которые также называют патоген-ассоциированными молекулярными паттернами. Эндотоксемии могут быть ответственны за инициацию процесса повреждения печени путём взаимодействия на поверхности иммунных клеток со специфическими распознающими рецепторами – Толл-подобными рецепторами. Эти рецепторы способствуют развитию адаптивного иммунного ответа и регуляции воспаления, и являются связующим звеном между изменением кишечной микрофлоры, эндотоксемией и повреждением печени. 

    Цирроз печени характеризуется нарушениями иммунной системы, в частности, снижением фагоцитарной активности клеток Купфера. На сегодняшний день при циррозе печени имеется множество доказательств повышения кишечной проницаемости, обусловленной происходящими при портальной гипертензии и гипертонической энтеропатии структурными изменениями окислительно-восстановительных процессов с последующим окислительным повреждением мембраны каёмчатого эпителия и перепроизводством оксида азота, что приводит к расширению плотных контактов и разрушению цитоскелета. 

    Изменение кишечной проницаемости, а также избыточный бактериальный рост в сочетании с иммунной дисфункцией, приводят к миграции бактерий или их продуктов из кишки в брыжеечные лимфатические узлы и другие органы, и этот процесс известен как бактериальная транслокация (БT). Сосудистые шунты способствуют увеличению уровня циркулирующих липополисахаридов. Концентрация бактериальных эндотоксинов в крови коррелирует с тяжестью поражения печени и влияет на инициирование целого ряда сложных механизмов, приводящих к развитию осложнений. В частности, основными последствиями портальной гипертензии и БT является развитие инфекционных осложнений и печеночной энцефалопатии.

    Бактериальные инфекции, имеющиеся у 15% - 47% больных циррозом печени, в основном имеют грамотрицательную этиологию. Наиболее часто развиваются спонтанный бактериальный перитонит (СБП), инфекции мочевых путей, пневмония, эмпиема плевры и сепсис. Было показано, что у больных СБП в тонкой кишке часто выявляется избыточный бактериальный рост и изменения проницаемости. Аммиак и другие токсичные вещества, попавшие в организм из кишки, при наличии шунтов системы воротной вены и сниженной дезинтоксикационной способности печени, реализуют механизмы развития печёночной энцефалопатии, что далее будет описано подробнее.

    Микробиот кишечника и печеночная энцефалопатия

    Печёночная энцефалопатия - связанное с дисфункцией печени обратимое психоневрологическое расстройство, характеризующееся низкой выживаемостью, нарушением когнитивных функций, широким спектром нервно-психических изменений поведения и личности, варьирующими от лёгкого нарушения когнитивных функций и сознания до комы. 

    Существует два варианта печёночной энцефалопатии: клинически выраженная и минимальная. Первый вариант встречается у 30% - 45% больных циррозом печени и у 10% - 50% при трансюгулярном интрапечёночном портосистемном шунте. Клинически выраженную печёночную энцефалопатию диагностируют по оценочными шкалами,  и наиболее часто используется шкала West-Haven критериев, основанных на неврологическом обследовании и опроснике. Этот вариант печёночной энцефалопатии подразделяют на эпизодический и постоянный. 

    Распространённость минимальной печёночной энцефалопатии колеблется от 30% до 80%, вероятно потому что до сих пор нет общепринятого стандарта диагностики, а большинство скрининговых тестов требует слишком много времени. Этот вариант характеризуется изменениями психометрических и нейрофизиологических тестов у, казалось бы, бессимптомных пациентов. Это состояние рассматривается как доклиническая стадия выраженной печёночной энцефалопатии и ассоциирует с низким качеством жизни, высоким риском нарушения правил дорожного движения и частым участием в ДТП. Минимальную энцефалопатию можно установить по различным тестам, оценивающим скорость обработки информации и выявление дефицита внимания, например PSE-тест. 

    Хотя патогенез заболевания изучен недостаточно, очевидно, что ключевую роль играют повреждающие нейроглию циркулирующие токсины, всосавшиеся из кишечника. В настоящее время принята гипотеза о том, что при циррозе печени эндогенные нейротоксические вещества избегают катаболизма в печени, что объясняется как нарушением её дезинтоксикационной функции, так и наличием портосистемных шунтов. Эти вещества циркулируют в системном кровотоке, проникают через гематоэнцефалический барьер в головной мозг и приводят к нарушениям различной степени тяжести. Показано, что у больных циррозом печени, осложнённым печёночной энцефалопатией, в крови значительно повышены уровни аммиака, меркаптанов, бензодиазепинов, фенолов, коротких и средних жирных кислот, большинство из которых производится бактериальной флорой и абсорбируется в систему воротной вены. (Продолжение следует)

    Matteo Garcovich, Maria Assunta Zocco, Davide Roccarina, Francesca Romana Ponziani, Antonio Gasbarrini. Prevention and treatment of hepatic encephalopathy: Focusing on gut microbiota. World Journal of Gastroenterology. 2012 December 14

    Материал подготовил Ильич Антон Владимирович

    💡 А также по теме: