• 📕 Клинические рекомендации Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) у взрослых (сокращённый вариант)

     

    СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

     

    Год утверждения 2017

    Профессиональные ассоциации

    • Национальное гематологическое общество

    Оглавление

    1. Краткая информация
    2. Диагностика
    3. Лечение
    4. Реабилитация
    5. Профилактика и диспансерное наблюдение
    6. Дополнительная информация
    Клинические случаи из практики пользователей сайта

     

    1. Краткая информация

    1.1 Определение

    Миелопролиферативные заболевания, протекающие с эозинофилией (МПЗ-эо) – группа опухолей миелоидной ткани, в основе которых лежат структурные нарушения ряда генов.

    Ключевые гены, кодирующие синтез активных белков - тирозинкиназ: 

    • PDGFRA,
    • PDGFRB,
    • FGFR1.

     

    Редко МПЗ-эо клон содержит мутации других генов в составе различных хромосомных аберраций.

    Ранее заболевания рассматривались как идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) - совокупность абсолютной эозинофилии от 1,5х109/л и различных клинических симптомов.

     

    1.2 Этиология и патогенез

    Поликлональный процесс, регулируемый эозинофилопоэтическими цитокинами, стимулирующими пролиферацию эозинофилов и их предшественников.

    Заболевания и состояния, сопровождающиеся реактивной эозинофилией:

    Инфекции:

    • Паразитозы: описторхоз, трихинеллез, токсокароз, эхинококкоз, филяриоз, аскаридоз, стронгилоидоз, шистосомоз;
    • Хронические инфекции;
    • ВИЧ-инфекция;
    • Период восстановления после бактериальных инфекций.

     

    Аллергия:

    • Атопические заболевания: бронхиальная астма, аллергический ринит, атопическая экзема, крапивница;
    • Пищевая аллергия;
    • Лекарственная аллергия.

     

    Заболевания легких:

    • Острая и хроническая идиопатическая эозинофильная пневмония (болезнь Леффлера).

     

    Заболевания ЖКТ:

    • Эозинофильный эзофагит первичный или вторичный;
    • Гастроэнтерит первичный или вторичный, включая целиакию;
    • Колит первичный или вторичный.

     

    Другие причины аутоиммунного, воспалительного или токсического характера:

    • Заболевания соединительной ткани (склеродермия, узелковый периартериит, СКВ);
    • Синдром Черга-Страусс (эозинофильный васкулит);
    • Эозинофильный фасциит;
    • Болезнь Кимура;
    • Саркоидоз;
    • Хронический панкреатит;
    • Синдром эозинофилии-миалгии.

     

    Злокачественные заболевания:

    • Солидные опухоли (особенно с метастазами в костный мозг).
    • Лимфопролиферативные заболевания (лимфомы);
    • Клональные Т-лимфоцитов с аберрантным иммунофенотипом (CD3- CD4 +) без лимфопролиферативного заболевания

     

    Эндокринная недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона).

    Генетические аномалии:

    • наиболее частый del 4(q12) - выявляется по экспрессии слитного гена FIP1L1-PDGFRAв ПЦР и/или по делеции фрагмента CHIC2 хромосомы 4 в FISH;
    • 10 вариантов аномалий гена PDGFRВ,в подавляющем большинстве встречается химерный ген ETV6-PDGFRВ с «маской» хронического миеломоноцитарного лейкоза;
    • транслокации гена FGFR1 - t(8;13)(p11;q12), t(8;9)(p11;q34), с развитием крайне агрессивного «стволовоклеточного лейкоза-лимфомы»;
    • другие генетические аномалии с повышением бластных клеток в крови более 2% и/или в костном мозге более 5%.

     

    ИГЭС - диагноз исключения и лишь констатирует факт эозинофилии и поражения органов.

    Предполагается либо реактивная, либо миелопролиферативная природа синдрома.

     

    1.3 Эпидемиология

    В США заболеваемость миелопролиферативным вариантом ГЭС - 0,036 на 100 тысяч взрослых.

     

    1.4 Кодирование по МКБ 10

    С92.7 – Другой миелоидный лейкоз;

    D79.1 – Эозинофилия.

     

    1.5 Классификация

    Нозологические формы (ВОЗ, 2008):

    1. Миелоидные новообразования с аномалиями гена PDGFRA;
    2. Миелоидные новообразования с аномалиями гена PDGFRВ;
    3. Миелоидные новообразования с аномалиями гена FGFR1;
    4. Хронический эозинофильный лейкоз, никак иначе не определяемый (CEL-NOS).
    5. Гиперэозинофильный синдром – отличается от CEL-NOS числом бластных клеток.

     

    2. Диагностика

    2.1 Жалобы и анамнез

    Обратить внимание:

    • на анемические жалобы, симптомы гиперметаболического состояния (субфебрилитет, потеря веса);
    • на сопутствующие заболевания и их терапии;
    • на консультацию паразитолога с комплексным обследованием;
    • по показаниям проведенные консультации специалистов (кардиолога, невропатолога, ревматолога и др.);
    • оценка анамнеза и предшествующего обследования для исключения заболеваний, сопровождающихся реактивной эозинофилией.

     

    2.2 Физикальное обследование

    • Осмотр с измерением роста и массы, температуры тела;
    • Оценка костно-суставной системы;
    • Выявление анемического и геморрагического синдрома;
    • Наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии;
    • Наличие дисфункции сердца, легких, печени, других органов.

     

    2.3 Лабораторная диагностика

    1. Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, тромбоцитами, ретикулоцитами;
    2. БАК: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЩФ, электролиты (K, NA, Ca, F, Mg), амилаза, липаза, глюкоза;
    3. Коагулограмма: протромбиновый индекс, АЧТВ, фибриноген - для выявления гиперкоагуляции как осложнения эозинофилии;
    4. Иммунохимическое исследование белков сыворотки с уровнем IgE;
    5. Уровень сердечного тропонина – миокардит как осложнение эозинофилии.

    Подозрение на миелопролиферативный процесс:

    • миелоцитарный сдвиг в лейкоцитарной формуле
    • анемия
    • тромбоцитопения или тромбоцитоз
    • нормальный уровень IgE.

    Для точной верификации нозологической формы необходимы: 

    1. миелограмма;
    2. трепанобиопсия;
    3. СЦИ костного мозга, лимфатических узлов (при увеличении);
    4. ПЦР с праймерами FIP1L1-PDGFRА, ETV6-PDGFRВ костного мозга, лимфоузлов (при увеличении);
    5. FISH с зондами для выявления структурных нарушений генов PDGFRА, PDGFRВ, FGFR1 костного мозга, лимфоузлов (при увеличении);
    6. При отрицательном PDGFRА - исключения других редких аберраций генов PDGFRВ, FGFR1 (FISH и/или ПЦР).

     

    2.4 Инструментальная диагностика

    • УЗИ органов брюшной полости; средостения - для выявления увеличенных лимфоузлов;
    • Эхо КГ;
    • ЭКГ стандартная в 12 отведениях;
    • Рентгенография грудной клетки;
    • КТ грудной и брюшной полости, малого таза для исключения других опухолей и заболеваний;
    • МРТ;
    • Биопсия органов и патологических новообразований для верификации характера поражения;
    • МРТ головного мозга - при наличии общемозговой и очаговой симптоматики.

     

    2.5 Иная диагностика

    По показаниям: 

    • FISH и/или качественная ПЦР костного мозга или крови на химерный ген BCR-ABLпри характерных для ХМЛ клинико-лабораторных симптомах и неинформативности СЦИ.

    Исключение системного мастоцитоза:

    • в трепанобиоптате и/или других биоптатах (кроме кожи) множественные очаговые (≥ 15 в агрегате) скопления тучных клеток;
    • в миелограмме >25% тучных клеток с атипичной формой (веретенообразные и др.);
    • при ПЦР в биоптатах D816V-мутации гена с-KIT;
    • при иммунофенотипировании обнаружение тучных клеток, экспрессирующих CD2 или CD25;

    Для верификации лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) при характерных симптомах:

    1. ИГХ биоптата ЛУ/удаленной селезенки;
    2. Иммунофенотипирование;
    3. ПЦР для выявления реаранжировка генов Т- и В-клеточных рецепторов – IgVH, TCR.

     

    Перспектива трансплантации для пациентов:

    • с аномалией гена FGFR1 при FISH;
    • с агрессивным течением заболевания;
    • с резистентностью к иматинибу у молодых больных.

     

     Для поиска донора:

    • при наличии сиблингов - HLA-типирование
    • при отсутствии сиблингов - поиск HLA-совместимого неродственного донора.

     

    3. Лечение

    Основная цель:

    • максимальная редукция опухолевого клона;
    • снижение риска прогрессии;
    • предотвращения жизнеугрожающих специфических осложнений;
    • нормализация состояния и повышение качества жизни.

     

    3.1 Консервативное лечение

    При использовании ингибиторов тирозинкиназ (ИТК):

    • эффективность терапии PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных МПЗ-эо приближается к 100%;
    • существенно улучшился прогноз – увеличилась продолжительность жизни, снизилась частота развития тяжелых специфических осложнений.

     

    Иматиниб:

    • 100 мг/сут при PDGFRA- позитивных.
    • 400 мг/сут при PDGFRВ-позитивных.
    • 400 мг/сут при CEL-NOS.
    • 400 мг/сут при миелопролиферативном варианте ИГЭС.

     

    Режим приема иматиниба:

    • ежедневно
    • длительно
    • во время еды
    • запивать полным стаканом воды.

     

    Абсолютных противопоказаний для иматиниба нет, но с осторожностью:

    • удлиненный QT,
    • клинически выраженная сердечная недостаточность,
    • дисфункция левого желудочка,
    • аритмии.

     

    Оценка эффективности иматиниба на основании мониторинга гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей.

    Для раннего выявления возможной токсичности показан регулярный мониторинг биохимических показателей крови, физикальный осмотр.

    При PDGFRA-позитивном новообразовании в абсолютном большинстве:

    • быстрый и полный гематологический ответ (ПГО);
    • показатели крови и соматический статус нормализуются в течение первого месяца лечения;
    • исчезновение транскрипта FIP1L1-PDGFRA на 2-4 месяце;
    • для исключения рецидива после ПМО продолжать приём иматиниба.

     

    При PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных новообразованиях основное подтверждение эффективности терапии и почти 100% безрецидивная выживаемость:

    • полный клинико-гематологический ответ
    • цитогенетический/молекулярный ответ.

     

    При CEL-NOS, миелопролиферативном варианте ИГЭС оценка эффективности по данным трепанобиопсии в совокупности с клинико-лабораторными изменениями.

     

    Критерии ответа на терапию

    Полный гематологический ответ:

    • Лейкоциты менее 10.0х10^9
    • Эозинофилы менее 0,6х10^9
    • В гемограмме не повышен процент миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов
    • Тромбоциты более 150.0х10^9
    • Гемоглобин более 120 г/л
    • Селезенка, печень не пальпируются
    • Отсутствие всех симптомов и жалоб, обусловленных клональным новообразованием/ гиперэозинофилией

     

    При варианте CEL-NOS, диагностированном по повышенным бластам (патологический клон не выявлен/кариотип не известен), дополнительно учитываются:

    • Миелограмма - эозинофилы менее 10%, бласты менее 5%, клеточность не повышена
    • Трепанобиоптат – нормальное соотношение жирового и деятельного костного мозга, клеточных линий миелопоэза

     

    Первый признак эффективности иматиниба:

    • нормализация числа эозинофилов периферической крови в первые 1 - 3 недели в большинстве случаев

     

    Полный цитогенетический ответ - не определяются, обнаруженные в дебюте:

    • перестройки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 при FISH
    • хромосомные аномалии – методом СЦИ при анализе не менее 20 метафаз

     

    Полный молекулярный ответ - не определяются, обнаруженные в дебюте молекулярные маркеры: 

    • FIP1L1-PDGFRA, 
    • ETV6-PDGFRB
    • исчезают незрелые клетки лейкоцитов.

     

    Сроки ПМО:

    • отражают общую динамику ответа и проявляются до 4 месяцев терапии;
    • в единичных случаях FIP1L1-PDGFRA-позитивного более позднее - после 12-го месяца, не влияющее на безрецидивную выживаемость.

     

    Показание для повышения дозы иматиниба - эозинофилия свыше 1.0х10^9/л более 3 недель, либо в любые сроки признаки прогрессирования:

    • до 400 мг/сут при начальных 100 мг/сут;
    • до 600 мг/сут при начальных 400 мг/сут.

     

    Резистентность к препарату - отсутствие положительной динамики эозинофилии или ухудшение течения 2 недели после повышения дозы.

    При резистентности к иматинибу:

    1. 3 млн МЕ ИФ-α 3 раза в неделю;
    2. гидроксимочевина (ГОМ) индивидуальной стартовой дозой;
    3. ПХТ «7+3», «5+2», AVAMP и др.

     

    Рекомендации по лечению специфических осложнений гиперэозинофилии

    Адекватная циторедуктивная терапия – основной метод профилактики и лечения осложнений.  

    Лейкоцитаферез при необходимости быстрого уменьшения клеточной массы в циркуляции. 

    При гиперкоагуляционном синдроме с тромбоэмболическими осложнениями:

    • гепарин 24 000МЕ/сут;
    • низкомолекулярный гепарин (эноксапарин, фраксипарин, далтепарин).

     

    3.2 Хирургическое лечение

    Может потребоваться при развитии фибропластического эндокардита.

    Первые доклинические признаки специфического поражения сердца выявляются при Эхо КГ.

    Различные сочетания:

    • утолщение стенок желудочков,
    • утолщение межжелудочковой перегородки,
    • укорочение створок клапанов, очень часто – задней створки митрального клапана, с регургитацией,
    • формирование фиброза и нарушение эластичности стенок,
    • уменьшение объема желудочков – рестриктивная кардиопатия с тяжелой с НК, уменьшением сердечного выброса, застойными явлениями.

     

    Хирургическая коррекция фибропластического эндокардита при достижении полной и стабильной ремиссии - протезирование створок клапанов.

     

    3.3 Иное лечение

    Алло-ТГСК: 

    1. FGFR1-позитивное новообразование;
    2. резистентность к иматинибу и другим вариантам консервативной терапии.

     

    4. Реабилитация

    Реабилитация при специфических осложнениях: поражение сердца, нервной системы.

    Соответствующие патологии реабилитационные программы.

     

    5. Профилактика

    Не разработана.

    Пожизненное диспансерное наблюдение.

    При полном гематологическом ответе либо стабильном течении заболевания наблюдение, в среднем, 1 раз в год.

     

    6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

    Частота обследования больных, получающих иматиниб:

    Клинический анализ крови:

    • каждые 7 дней до достижения и подтверждения ПГО;
    • каждые 3 месяца или по мере необходимости - при стабильном ответе.

     

    Мониторинг обнаруженной в дебюте заболевания генетической аномалии:

    • каждые 3 месяца до достижения и подтверждения ПЦО/ПМО;
    • каждые 6 месяцев в первые два года после ПЦО/ПМО;
    • один раз в год с 3 года ПЦО/ПМО.

     

    Подсчет миелограммы, трепанобиопсия (только для CEL-NOS, миелопролиферативного ИГЭС):

    • через 3 месяца от начала лечения;
    • далее каждые 6 месяцев до достижения нормализации состояния костного мозга.

     

    Биохимический анализ крови:

    • 1 месяц терапии каждые 14 дней;
    • первые 3 месяца терапии 1 раз в месяц,
    • после 3 месяцев 1 раз в 3 месяца;
    • для оценки токсичности показан более частый контроль.

     

     

    Сокращенная версия клинических рекомендаций при лечении Миелопролиферативного заболевания (МПЗ) у взрослых 

    Скачать сокращенную версию КР при лечении Миелопролиферативного заболевания (МПЗ) у взрослых

     

     

    Хотите посмотреть другие клинические рекомендации?

    💡 А также по теме: