ВВЕДЕНИЕ: Нежелательные реакции на лекарства (НРЛ) являются одной из основных проблем здравоохранения, они отмечаются у 0,1% - 1% пациентов, системно принимающих препараты. Среди всех госпитализированных пациентов частота смертельных исходов в результате реакцией на прием препарата составляет 0,3% .

Свойства препарата, приводящие к повышению риска развития реакции гиперчувствительности:

1) молекулярный вес вводимого вещества > 4000 Да (например, инсулин, эритропоэтин);

2) наличие чужеродных белков или крупных полипептидов животного происхождения (стрептокиназа, говяжий или свиной инсулин, химерные/мышиные моноклональные антитела);

3) способность препарата или его активного метаболита связывается с белком-переносчиком и образовывать полный антиген (пенициллины и сульфаниламиды).

Лекарственные поражения кожи подразделяют на острые или хронические.

Острые нежелательные реакции:

• медикаментозная эритема;
• крапивница;
• отек Квинке;
• анафилактический шок;
• стойкая лекарственная эритема;
• синдром гиперчувствительности;
• синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;
• индуцированный приемом варфарина некроз кожи;
• васкулит;
• сывороточная болезнь;
• острый генерализованный экзантематозный пустулез;
• фотосенсибилизация.

Хронические нежелательные реакции:

• лекарственная красная волчанка;
• лекарственное акне;
• пигментные изменения.

Острое лекарственное поражение кожи

Медикаментозная эритема.

Наиболее распространенная, характеризуется развитием аллергической реакции замедленного типа - гиперчувствительности IV типа. Обычно изменения на коже возникают на 4-14 дни от начала приема лекарственного препарата, однако, реакция может возникнуть и на 1-2 день после отмены препарата. После повторного приема препарата реакция может возникнуть в ранние сроки.

При этом возникает симметричная эритематозная пятнистая сыпь, которая может сопровождаться зудом и обычно располагается на туловище и верхних конечностях. Также может отмечаться небольшое повышение температуры, слизистые оболочки остаются интактными.

Преимущественно реакция развивается на пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, противосудорожные препараты и аллопуринол.

Дифференциальная диагностика проводиться с вирусными заболеваниями: вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса 6 типа, реакцией на бактериальный токсин, острой реакции трансплантат-против-хозяина и болезнью Кавасаки.

Лечение НРЛ включает прекращение введения препарата, назначение кортикостероидов или антигистаминных средств. Как правило, сыпь регрессирует в течение 7-14 дней после отмены препарата. Необходим контроль состояния в течение первых 48 часов, так как возможно прогрессирование.

Крапивница, отек Квинке и анафилактический шок.

Крапивница широко распространенная, острая реакция, характеризующаяся появлением зудящих эритематозных папул или волдырей плотной консистенции.

Клиническая картина развивается быстро, иногда в течение нескольких минут после приема препарата, иногда до 24 часов. В свою очередь, отек Квинке отличается глубиной поражения кожи и формированием бледно-розового отека в местах с рыхлой подкожной клетчаткой: на лице, слизистой оболочке ротовой полости, языке, гортани и глотке. Анафилактический шок более тяжелое поражение, приводящее к смерти.

Все эти реакции являются следствием IgE-опосредованной реакция гиперчувствительности 1 типа или имеет анафилактоидный механизм с участием гистамина и других медиаторов воспаления.

Такие реакции были отмечены на введение многих препаратов, включая НПВС, противомикробные препараты, противоопухолевые препараты, ингибиторы АПФ, кортикостероиды.

Лечение: блокаторы гистаминовых рецепторов H1, системные кортикостероиды и введение адреналина.

Стойкая лекарственная эритема.

Представляет собой зудящие, красные, приподнимающиеся над поверхностью кожи высыпания, которые могут в дальнейшем сформировать волдырь или бляшку, иногда сопровождаются чувством жжения или покалывания. Поражения могут развиваться на любом участке тела, включая слизистые оболочки.

Изменения кожи обычно развиваются в течение нескольких минут - нескольких дней от начала приема препарата и обычно так же быстро проходят, однако, несколько месяцев может сохраняться гиперпигментация. При повторном введении препарата рецидив возникает в той же области. Механизм развития этого состояния остается неизвестным.

Препараты, на которые отмечено появление стойкой лекарственной эритемы: тетрациклины, барбитураты, сульфаниламиды, кодеин, карбамазепин, парацетамол, НПВП.

Лечение основано на прекращении введении препарата и его элиминации из организма.

Синдром лекарственной гиперчувствительности

Этот синдром, также известный как лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms-DRESS) - серьезное состояние с лихорадкой, лимфаденопатией и полиорганными поражениями. Частота синдрома составляет один на 1 000 – 10 000 пациентов, подвергающихся воздействию противосудорожных препаратов. Состояние развивается через 1-6 недель после введения антигена.

Сыпь и лихорадка, как правило, являются первыми симптомами. Сыпь появляется на лице, верхней части туловища и конечностях, с формированием отека лица. У 50% пациентов в анализах крови преобладает эозинофилия, повышение аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина.

Сыпь и поражение внутренних органов может сохраняться в течение нескольких недель после отмены препарата. Чаще всего встречается у африканцев и при отсутствии своевременного лечения может привести к смертельному исходу, вследствие тяжелого гепатита.

Препараты, на которые отмечена подобная реакция: аллопуринол, сульфаниламиды, противосудорожные средства (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ламотриджин), дапсон, миноциклин, соли золота.

Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)

Очень редкие варианты единого патологического процесса, протекающего с эрозивным поражением слизистых оболочек и распространенными кожными повреждениями. Ежегодная заболеваемость ССД от 1 до 7,1 случаев на миллион, в то время как заболеваемость ТЭН - от 0,4 до 1,2 случаев на миллион человек. Самый высокий риск возникновения этих состояний у инфицированных ВИЧ.

Классификация ССД––ТЭН основана на объеме поражения, повреждение менее 10% от площади поверхности тела классифицируется как ССД, более 30% - ТЭН, в то время как отслойка эпидермиса площадью от 10% до 30% определяется как промежуточная форма ССД––ТЭН.

В литературе описывается генетическая предрасположенность к развитию этих синдромов, так у китайского населения имеется выраженная корреляция с наличием HLA- B * 1502 аллеля и вызванного приемом карбамазепина ССД, а также между HLA-B*5801 аллелем и вызванным приемом аллопуринола ССД.

Реакция отмечалась на 100 препаратов, но чаще ассоциируется с приемом антибактериальных средств, а именно сульфаниламидов, противосудорожных препаратов, НПВС, аллопуринола, невирапина. Лечение симптоматическое.

Индуцированный приемом варфарина некроз кожи.

Некроз кожи, индуцированный приемом варфарина, представляет собой редкое, но серьезное заболевание, которое может возникнуть через 3 до 5 дней после начала лечения варфарином. Встречается у одного из 10 000 пациентов, получавших варфарин. Высокий риск развития состояния имеют пациенты с наследственным дефицитом протеина С. Лечение включает отказ от приема варфарина, назначение антагониста-витамина К, введение гепарина и моноклональных антител очищенного белка C.

(Продолжение читайте 23 мая 2012)

Valerie Clinard, Jennifer D. Smith. Drug-induced Skin Disorders. US Pharmacist. 16/05/2012

Материал подготовила Ильич Е.А.