• 📕 Клинические рекомендации Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) у взрослых (сокращённый вариант)

     

    СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

     

    Год утверждения 2016

    Профессиональные ассоциации:

    Некоммерческая корпоративная организация «Международная ассоциация специалистов в области инфекций»

     

    Оглавление

    1. Краткая информация
    2. Диагностика
    3. Лечение
    4. Реабилитация
    5. Профилактика
    6. Дополнительная информация

     

    1. Краткая информация

    1.1 Определение

    Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) – вызванное вирусом и манифестирующее изменениями печеночной ткани различной степени тяжести заболевание печени дольше 6 месяцев.

     

    1.2 Этиология и патогенез

    Геном вируса гепатита С (ВГС) идентифицирован в 1988 году на основании расшифровки последовательности нуклеотидов и задолго до визуализации.

    Известно семь генотипов ВГС и большое количество подтипов, различающихся в последовательностях на 30% и 20%, соответственно.

    По частоте убывания в РФ распространены генотипы 1 (1в чаще 1а), 3 (чаще всего 3а), 2.

    Генотипы 4 – 6 практически не встречаются в РФ.

    Для клинической практики и прогноза эффективности терапии разграничивают 5 субтипов ВГС: 1а, 1в, 2в, 2а, 3а.

    Ведущий патогенетический механизм - нарушение взаимодействия иммунных клеток с содержащими вирус гепатоцитами на фоне дефицита Т-системы, депрессии макрофагов, ослабления системы интерфероногенеза, отсутствия специфического антителогенеза.

    Излечение не приводит к формированию защитного иммунитета, возможна реинфекция.

    Важнейший механизм персистирования ВГС-инфекции - мультивариантная, непрерывно продолжающаяся изменчивость вируса. Наиболее выраженная изменчивость с особенно высокой скоростью мутации свойственна ВГС 1 генотипа.

    Переходу в хронический процесс способствуют аутоиммунные реакции с образованием печень-почки-микросомальных антител I типа - маркёров аутоиммунного гепатита II типа.

    Причина реинфекции после трансплантации печени - репликация вируса в циркулирующих макрофагах-моноцитах.

    Со степенью фиброза коррелирует гетерозиготность по гену гемохроматоза и по фенотипу PiMZ дефицита альфа l-антитрипсина.

    На исход и течение ВГС-инфекции влияют:

    • возраст в момент инфицирования
    • злоупотребление алкоголем
    • коинфекция гепатотропными вирусами
    • нарушения липидного обмена и др.

     

    Развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) чаще и быстрее происходит при коинфекции с ВИЧ.

     

    1.3 Эпидемиология

    Источник инфекции - инфицированные ВГС, в том числе в инкубационном периоде.

    Механизм заражения – парентеральный, пути передачи: искусственные и естественные.

    Основной фактор передачи возбудителя - кровь или её компоненты, в меньшей степени – другие биологические жидкости.

    Ведущее эпидемиологическое значение имеют искусственные пути передачи возбудителя, реализующиеся при проведении немедицинских и медицинских манипуляций.

    Риск передача ВГС от матери ребенку во время беременности и родов 1-5%.

    Не описано случаев передачи ВГС от матери ребенку при грудном вскармливании.

    Гомосексуалисты-мужчины заражаются в 95 – 99%, гетеросексуальные пары – менее 10%.

    Заболеваемость ХВГС 38.0 на 100 тыс. населения (2015г.), сегодня достигнут максимум в частоте выявления новых случаев.

    Наиболее неблагополучны по заболеваемости ХВГС:

    • Санкт-Петербург (94.4)
    • Сахалинская область (91.0)
    • Москва (78.9)

     

    Самая низкая заболеваемость ХВГС:

    • Чеченская республика (0.97)
    • Севастополь (3.86)

     

    1.4 Кодирование по МКБ-10

    B18.2 – Хронический вирусный гепатит С

     

    1.5 Классификация

    1.5.1 По фазам инфекционного процесса:

    • репликативная;
    • не репликативная.

     

    1.5.2 По стадиям фиброза:

    • 0 – без фиброза;
    • 1 – слабовыраженный;
    • 2 – умеренный;
    • 3 – выраженный;
    • 4 – цирроз печени.

     

    1.5.3 По активности цитолитического синдрома:

    • без активности;
    • низкая цитолитическая активность;
    • умеренная цитолитическая активность;
    • высокая цитолитическая активность.

     

    1.5.4 По наличию осложнений:

    • без осложнений;
    • с осложнениями.

     

    2. Диагностика

    Скрининговое обследование групп населения:

    • Беременные в I и III триместрах;
    • Реципиенты крови, органов и тканей;
    • Персонал медицинских организаций;
    • Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии;
    • Пациенты перед поступлением на плановые хирургические вмешательства и химиотерапию;
    • Больные хроническими заболеваниями;
    • Пациенты наркологических и кожно-венерологических учреждений (исключая больных дерматомикозами и чесоткой);
    • Опекаемые и персонал учреждений круглосуточного пребывания;
    • Контактные лица в очагах острого и хронического гепатита С;
    • Относящиеся к группам риска по заражению ВГС;
    • Находящиеся в местах лишения свободы;
    • Доноры;
    • Дети до 12 месяцев, рожденные инфицированными ВГС матерями;
    • Больные с иммунодефицитом;
    • Страдающие заболеваниями печени неясной этиологии.

     

    2.1 Жалобы и анамнез

    Обратить внимание:

    • на случаи заболевания вирусными гепатитами в семье;
    • на факт перенесенной ВГС-инфекции у пациента или у ближайших родственников;
    • на периодическую желтуху и/или потемнение мочи, увеличение живота, отеки, спонтанные кровотечения и/или кровоизлияния.

     

    2.2 Физикальное обследование

    • Общий осмотр с выявлением желтушного окрашивания кожи и слизистых оболочек.
    • Измерение роста и массы тела.
    • Пальпация живота с определением размеров/консистенции печени и селезенки.
    • Аускультация легких.
    • Определения признаков декомпенсации функции печени.

     

    2.3 Лабораторная диагностика

    На этапе постановки диагноза

    • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;
    • Общий анализ мочи;
    • БАК: общий билирубин и фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, холестерин, мочевина, креатинин;
    • Протеинограмма;
    • Протромбиновый индекс.

     

    Определение антител к антигенам ВГС:

    • ВГС IgG;
    • при положительном IgG - антитела к индивидуальным белкам ВГС: core, NS3, NS4, NS5.

     

    Молекулярно-биологическое и молекулярно-генетическое исследования ВГС:

    • РНК ВГС (качественный тест),
    • РНК ВГС (количественный тест – при положительном результате качественного теста и планируемой ПВТ),
    • генотип ВГС (при планируемой ПВТ).

     

    Определение уровня альфа-фетопротеина при выраженном фиброзе печени для выявления ГЦК.

     

    Перед началом противовирусной терапии

    Для выявления противопоказаний препаратам интерферона определяют антитела:

    • к пероксидазе;
    • гладким мышцам;
    • микросомальным антигенам печени и почек;
    • антинуклеарные.

     

    Полиморфизм гена IL28B - для прогнозирования эффективности препаратов интерферона.

    Показатели функции щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный тироксин) - для выявления противопоказаний к препаратам интерферона.

     

    Во время проведения ПВТ

    После 2 недель ПВТ:

    • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;
    • БАК: общий билирубин, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, альбумин;
    • ПТИ.

     

    Через 4 недели ПВТ и далее каждые 4 недели:

    • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;
    • Общий анализ мочи;
    • БАК: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, мочевина, креатинин;
    • Протеинограмма (при циррозе печени);
    • ПТИ;
    • при развитии нежелательных явлений – по показаниям.

     

    Каждые 12 недель:

    • антинуклеарные антитела;
    • на фоне интерферона контролировать функцию щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный тироксин);
    • при развитии нежелательных явлений – по показаниям.

     

    Регулярные молекулярно-биологические исследования для контроля эффективности интерфероновой терапии от начала лечения:

    • через 4 недели (быстрый вирусологический ответ);
    • через 12 недель (ранний вирусологический ответ);
    • через 24 недели (медленный вирусологический ответ);
    • на момент окончания терапии (непосредственный вирусологический ответ).

     

    На момент окончания безинтерферонового режима - РНК ВГС.

     

    После завершения ПВТ (устойчивый вирусологический ответ - через 6 месяцев для интерферонсодержащих режимов, через 3 месяца для безинтерфероновых режимов):

    • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;
    • Общий анализ мочи;
    • БАК: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, холестерин, мочевина, креатинин;
    • Протеинограмма;
    • ПТИ.

     

    Молекулярно-биологическое исследование ВГС: РНК ВГС (качественный тест).

    Определить антинуклеарные антитела.

    Оценить функцию щитовидной железы при ПВТ с интерфероном.

     

    На этапе патогенетической терапии

    • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;
    • Общий анализ мочи;
    • БАК: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, холестерин, мочевина, креатинин;
    • Протеинограмма;
    • ПТИ.

     

    На этапе диспансерного наблюдения 2 раза в год  

    • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;
    • Общий анализ мочи;
    • БАК: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, холестерин, мочевина, креатинин;
    • Протеинограмма;
    • ПТИ.

     

    Молекулярно-биологическое исследование:

    • РНК ВГС (качественный тест),
    • РНК ВГС (количественный тест – при положительном качественном тесте и планируемой противовирусной терапии).

     

    Определять уровень альфа-фетопротеина 1 раз в год.

     

    2.4 Инструментальная диагностика

    На этапе постановки диагноза:

    • УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
    • пункционная биопсия печени (ПБП) или неинвазивная диагностика фиброза (эластометрия, ФиброТест, ФиброМетр);
    • ФГДС;
    • КТ или МРТ органов брюшной полости в нативном режиме и с контрастным усилением при подозрении на очаговое образование печени.

     

    На этапе патогенетической терапии:

    • УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
    • ФГДС.

     

    На этапе диспансерного наблюдения 1 раз в год:

    • УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
    • Неинвазивная диагностика фиброза печени (эластометрия, ФиброТест, ФиброМетр);
    • ФГДС;
    • КТ или МРТ органов брюшной полости в нативном режиме и с контрастным усилением при подозрении на очаговое образование печени.

     

    2.5 Иная диагностика

    Перед противовирусной терапией консультации специалистов:

    • эндокринолога
    • офтальмолога
    • психиатра
    • иммунолога (при показаниях для планирования ПВТ с интерфероном).

     

    2.6 Дифференциальная диагностика

    • Острые и хронические гепатиты
    • Первичный склерозирующий холангит
    • Обтурационная желтуха как осложнение язвенной болезни 12-перстной кишки
    • Сепсис
    • Токсические гепатиты
    • Острый алкогольный гепатит
    • Медикаментозный гепатит

     

    3. Лечение

    На выбор тактики лечения влияют:

    • клиническая форма болезни;
    • тяжесть заболевания;
    • степень выраженности фиброза печени;
    • молекулярно-генетическая и молекулярно-биологическая характеристика ВГС;
    • возраст;
    • осложнения;
    • доступность и возможность лечения.

    Персональная ответственность за интерпретацию и использование настоящих рекомендаций лежит на лечащем враче.

     

    3.1 Консервативное лечение

    3.1.1 Этиотропная (противовирусная) терапия

    Показания к началу ПВТ:

    • Пациент с компенсированным заболеванием;
    • Безотлагательное начало при выраженном фиброзе (F3 – F4 по METAVIR);
    • Менее тяжелые поражения требуют индивидуального подхода.

     

    Противопоказания к терапии интерфероном и рибавирином:

    • Декомпенсированный цирроз печени или декомпенсация в анамнезе
    • Лейкопения (<1,5 х 109/л), тромбоцитопения (9/л), анемия (
    • Тяжелое нарушение функции щитовидной железы
    • Тяжелые психические заболевания
    • Симптомное течение заболеваний сердца
    • Активное употребление наркотиков или злоупотребление алкоголем

     

    Режимы ПВТ

    Не леченный ВГС 1 генотипа ПВТ:

    • без цирроза, с предикторами вирусологического ответа - двойной интерферонсодержащий режим с рибавирином;
    • без цирроза, без предикторов вирусологического ответа или не ответившим на двойную терапию - тройной интерферонсодержащий режим с рибавирином и препаратами прямого противовирусного действия;
    • без цирроза печени или с компенсированным циррозом печени - безинтерфероновый режим.

     

    ПВТ интерферонсодержащим/безинтерфероновым режимом - не леченный или не ответивший на предшествующую терапию, без цирроза или с компенсированным циррозом:

    • ВГС 2 генотипа;
    • ВГС 3 генотипа.

     

    Не рекомендована ПВТ пациентам с декомпенсированным заболеванием печени.

     

    3.1.2 Патогенетическая терапия

    Всем пациентам независимо от тяжести течения обязательна базисная терапия - щадящий режим и диета с запретом любого алкоголя.

    Объём дезинтоксикационной терапии зависит от степени тяжести пациента.

    Метаболическая терапия:

    • адеметионин 800–1600 мг/день 2 недели в/в струйно, далее по 2–4 таблетки/день;
    • глицирризиновая кислота+фосфолипиды 2500 мг в 10 мл воды в/в струйно медленно 2 раза в день 10 дней, далее по 1 – 2 капсулы 3 раза/сутки во время еды.

     

    При печеночной энцефалопатии - орнитин до 8 ампул/сутки в 1000 мл инфузионного раствора со скоростью 5 гр./час в/в.

    При продолжительной гипербилирубинемии, холестазе - препарат урсодезоксихолевой кислоты 500 мг/сутки (на ночь).

    При бактериальных осложнениях у пациентов с циррозом - антибактериальные препараты.

    При длительной диуретической терапии препарат выбора - калийсберегающий спиронолактон 100 – 400мг/сутки.

    При недостаточности эффекта антагонистов альдостерона - дополнительно петлевой диуретик фуросемид в начальной дозе 20 – 40 мг/сутки.

     

    3.1.3 Симптоматическая терапия

    При гриппоподобном синдроме на фоне интерферона - жаропонижающие средства.

    При развитии гемолитической анемии на фоне рибавирина:

    • Hb менее 100 г/л – снижение на 200 мг;
    • Hb до 100 г/л - снижение дозы до 600 мг/сутки;
    • Hb до 85 г/л и менее - прекратить рибавирин.

     

    Альтернатива снижению дозы или отмене рибавирина - 50 – 100 МЕ/кг эритропоэтина (эпоэтин альфа, эпоэтин бета, метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета) 3 раза в неделю п/к или 40 000 МЕ/неделю.

    При интерферон-индуцированной лейкопении - ступенчатое снижение дозы интерферона:

    • пэгинтерферон альфа-2а 180 мкг/нед – 135 мкг/нед – 90 мкг/нед;
    • пэгинтерферон альфа-2b 1,5 мг/кг/нед – 1,0 мг/кг/нед – 0,5 мг/кг/нед.

     

    Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы при нейтрофилах ниже 0,500 х 109/л:

    • филграстим 30 мг (30 млн МЕ) 1 раз/неделю;
    • молграмостим 350 мкг 1раз/неделю.

     

    При интерферон-индуцированной тромбоцитопении рекомендовано снижение дозы интерферона.

     

    3.2 Хирургическое лечение

    При стойких признаках декомпенсации функции печени рекомендуется трансплантация печени.

    При варикозном расширении вен пищевода рекомендуется их эндоскопическое лигирование.

     

    4. Реабилитация

    4.1 Реабилитация

    Социально-психологическая поддержка.

    Комплексные восстановительные мероприятия с участием разных специалистов и с применением разнообразных методов воздействия.

    Соблюдение последовательности и преемственности мероприятий.

    Адекватность реабилитационных и восстановительных мероприятий и воздействий адаптационным и резервным возможностям пациента.

     

    4.2 Диспансерное ведение

    Обязательное диспансерное наблюдение врача-инфекциониста медицинской организации по месту жительства или территориального специализированного центра.

    Диспансерное наблюдение не реже одного раза в 6 месяцев с комплексным клинико-лабораторным обследованием и обязательным исследованием сыворотки крови на РНК ВГС.

    Пациенты с ВГС IgG и отсутствием РНК ВГС в течение 2 лет (с обследование каждые 6 месяцев) считаются реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения.

     

    5. Профилактика

    5.1 Профилактика

    Специфическая профилактика не разработана.

    Активное выявление источников инфекции.

    Профилактика искусственного механизма передачи.

    Лечение больных острыми и хроническими формами вирусного гепатита С направлено на полную эрадикацию возбудителя.

     

    6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

    6.1 Ко-инфекция ВГС/ВИЧ

    Вероятность развития тяжелого поражения печени особенно высока при лимфоцитах CD4 менее 200/мкл-1.

    Стремительное прогрессирование заболевания отмечается у больных с СD4 менее 100/ мкл-1.

    Особенности течения ко-инфекции:

    • меньшая эффективность лечения ХВГС при низком количестве CD4+ -лимфоцитов;
    • гепатотоксичность некоторых антиретровирусных препаратов;
    • межлекарственные взаимодействия препаратов.

     

    При количестве CD4+-лимфоцитов:

    • >500 клеток/мкл начинают с лечения ХВГС, а после его завершения, при необходимости, начинается АРВТ;
    • от 350 до 500 клеток/мкл начинают АРВТ, через несколько недель присоединяют лечение ХВГС;
    • < 350 клеток/мкл начинают АРВТ, лечение ХВГС начинают при повышении CD4+ > 350 клеток/мкл, при недостижимости уровня > 350 клеток/мкл, терапию ХВГС присоединяют только при превышающей риск пользе.

     

    Пролонгированные интерфероны с рибавирином -  терапии первой линии пациентов ВГС 2 – 6 генотипов.

    Стандартная доза интерферонов:

    • пэгинтерферона альфа-2a 180 мкг 1 раз в неделю;
    • пэгинтерферона альфа-2b 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю;
    • цепэгинтерферона альфа-2b – 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю.

     

    Суточная доза рибавирина вне зависимости от генотипа ВГС:

    • 800 мг (400 мг утром и вечером) при массе тела менее 50 кг;
    • 1000 мг (400 мг утром и 600 мг вечером) при массе тела 50-75 кг;
    • 1200 мг (по 600 мг утром и вечером) при массе тела более 75 кг.

     

    Двойная терапия ХВГС (пролонгированый интерферон + рибавирин) при ВГС 2 – 6 генотипов ВИЧ-инфицированных пациентов - не менее 48 недель.

    При одновременном лечении ХВГС и ВИЧ-инфекции применяют:

    • схемы АРВТ с 2 НИОТ (тенофовир/абакавир/фосфазид + ламивудин/эмтрицитабин) и ННИОТ (эфавиренз/рилпивирин) при аминотрансферазах не выше 2.5 раз от нормы;
    • 2 НИОТ и ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир, атазанавир, дарунавир, саквинавир, фосампренавир) или ингибитор интегразы ралтегравир;
    • фосфазид применяют при отсутствии анемии.

     

    При ВГС 1 генотипа до 24 недель схема выбора – тройная терапия пролонгированный интерферон + рибавирин + ингибитор протеазы NS3/4A – симепревир, нарлапревир.

    Симепревир не применяется:

    • с ННИОТ (эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин);
    • ингибиторами протеазы ВИЧ (дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
    • с содержащими кобицистат.

     

    Наиболее передовой подход к лечению ХВГС - комбинации препаратов прямого противовирусного действия без интерферона.

    Схему дасабувир и омбитасвир+паритапревир+ритонавир необходимо принимать на фоне стабильной антиретровирусной терапии с учетом профиля лекарственных взаимодействий.

    Не отмечено взаимного влияния софосбувира на концентрации антиретровирусных препаратов (эмтрицитабин, тенофовир, рилпивирин, эфавиренц, дарунавир / ритонавир и ралтегравир и др.).

     

    6.2 Трансплантация печени

    Единственный способ продления жизни.

    После пересадки печени реинфекция трансплантата ВГС 90 – 100% случаев.

    Иммуносупрессия усиливает некровоспалительные процессы в печени, индуцированные возвратной ВГС-инфекцией.

    На фоне иммуносупрессивной терапии в трансплантате быстро развивается фиброз, в 30% случаев приводя к циррозу печени в течение 5 лет.

    Во избежание повторной трансплантации печени показано проведение ПВТ.

    Предикторы быстрой прогрессии заболевания через 1 год после трансплантации:

    • острый холестатический гепатит;
    • умеренный фиброз;
    • портальная гипертензия являются.

     

    После трансплантации печени ПВТ может начинаться до развития клинических признаков острого гепатита С при морфологическом подтверждении активности процесса в печени.

    Пэгинтерферона альфа с рибавирином даёт 9 – 39% устойчивого вирусологического ответа, лучшие результаты отмечены при 2 и 3 генотипах.

    При раннем начале (1 – 2 мес. после операции) ПВТ интерфероном приводит к большому числу осложнений, что требует снижения доз интерферона и рибавирина.

    Риск острой клеточной реакции отторжения на фоне интерферонсодержащей комбинированной ПВТ - 0-5%.

    Рекомендованы безинтерфероновые схемы с рибавирином 12 или 24 недель:

    • независимо от подтипа ВГС 1 генотипа при нормальной функции печени каждый день 12–24 недели 500мг дасабувира +12,5мг омбитасвира + 75мг паритапревира + 50мг ритонавира + рибавирин индивидуально;
    • ВГС 1 и 3 генотипов 12 недель ежедневно 60 мг даклатасвира + 400 мг софосбувира + 15мг/кг рибавирина.

     

    Сокращенная версия клинических рекомендаций при Хроническом вирусном гепатите С 

    Скачать сокращенную версию КР при Хроническом вирусном гепатите С

     

    ХОТИТЕ ПОСМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ?

     

    💡 А также по теме: