• 📕 Клинические рекомендации Лимфома Ходжкина у взрослых

     

    СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

     

    Год утверждения 2017

    Профессиональные ассоциации

    • Национальное гематологическое общество
    • Российское профессиональное общество онкогематологов

     

    Оглавление

    1. Краткая информация
    2. Диагностика
    3. Лечение
    4. Реабилитация
    5. Профилактика
    6. Дополнительная информация

     

    1. Краткая информация

    1.1 Определение

    Лимфома Ходжкина – В-клеточная лимфома с выраженным реактивным полиморфно-клеточным микроокружением.

    Клеточные популяции лимфомы Ходжкина:

    • Ходжкина,
    • Березовского-Рид-Штернберга,
    • лакунарные,
    • мумифицированные,
    • LP-клетки.

     

    Выделяют:

    • классическую лимфому Ходжкина
    • нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

     

    1.2 Эпидемиология лимфомы Ходжкина

    Заболеваемость на 100 тыс. населения в год:

    РФ - 2.1 (3149 первичных);
    в странах ЕС – 2.2;
    США – 2.8.

     

    Смертность на 100 тыс. населения в год:

    РФ – 0.74;

    в странах ЕС – 0.7.

    Возможна в любом возрасте, но преимущественно в 16-35 лет и преобладают женщины.

     

    1.3 Кодирование по МКБ 10

    Лимфома Ходжкина (С81):

    C81.0 Лимфоидное преобладание

    C81.1 Нодулярный склероз

    C81.2 Смешанно-клеточный вариант

    C81.3 Лимфоидное истощение

    C81.7 Другие формы болезни Ходжкина

    C81.9 Болезнь Ходжкина неуточненная

     

    1.4 Стадирование, прогностические группы

    Стадирование по классификации Ann Arbor.

    Факторы риска (ФР) GHSG:

    1. массивное средостение - max более 1/3 Ømax грудной клетки на прямой R`
    2. стадия Е
    3. СОЭ>30 мм/час при стадии B и СОЭ>50мм/час при стадии А по Панченкову
    4. ≥ 3 областей лимфатических коллекторов

    Факторы риска (ФР) EORTC/GELA:

    1. массивное средостение
    2. возраст ≥ 50 лет
    3. ускорение СОЭ
    4. ≥ 4 областей лимфатических коллекторов

     

    Прогностические группы:

    ранние стадии с благоприятным прогнозом:

    I-II, без ФР (по GHSG);
    I-II, выше диафрагмы, без ФР (по EORTC/GELA).

    стадии с неблагоприятным прогнозом:

    I-II + С/D, но без A и B факторов риска (по GHSG);
    I-II, выше диафрагмы, с 1 или более ФР (по EORTC/GELA).

    распространенные стадии (можно использовать МПИ):

    I-II с A и B, III-IV (по GHSG);
    III-IV (по EORTC/GELA).

     

    Международный прогностический индекс (каждый фактор = 1)

    Альбумин Гемоглобин <10,5 г/дл
    Мужской пол
    Возраст ≥45 лет
    Стадия IV
    Лейкоцитоз ≥15 000/мм3
    Лимфопения < 8% при подсчете формулы крови или < 600/мм3

     

    2. Диагностика лимфомы Ходжкина

    2.1. Жалобы и анамнез

    Жалобы могут отсутствовать, часто заболевание выявляют при случайном обследовании.

    Бессимптомное увеличение плотных лимфоузлов, чаще шейно-надключичных и аксиллярных.

    При продвинутой стадии ЛХ возможны жалобы, связанные с вовлечением органов и тканей.

    Возможные жалобы:

    слабость,
    потливость,
    потеря веса,
    кожный зуд,
    болезненность в лимфоузлах после употребления алкоголя.

     

    2.2. Физикальное обследование

    Пальпация:

    • всех доступных периферических лимфоузлов,
    • печени,
    • селезенки,
    • осмотр миндалин и полости рта.

     

    Физикальная оценка функции:

    • органов дыхания,
    • кровообращения,
    • пищеварения,
    • мочевыделения,
    • неврологического статуса.

     

    Определение наличия В-симптомов.

    Определение статуса по ECOG (0-4).

     

    2.3. Лабораторная диагностика

    Диагноз устанавливается только на основании морфологического исследования биоптата!

    Биопсия лимфоузла или очага поражения с морфологическим исследованием методами:

    • гистологическим;
    • ИГХ;
    • цитологический – недостаточен для диагноза;
    • «пистолетная» («кор») биопсия в исключительных случаях при малой доступности.

     

    Все варианты классической ЛХ:

    • одинаковый иммунофенотип;
    • CD30 (при отсутствии диагноз сомнителен);
    • CD15 в 85%;
    • PAX 5 - в 95% случаев;
    • в опухолевых клетках возможен вирус Эпштейна-Барр (LMP1/EBER);
    • опухолевые клетки могут экспрессировать пан-В-клеточный маркер CD20;
    • без экспрессии CD45 и CD3.

     

    Дополнительные маркеры для диффдиагностики с диффузной ВККЛ:

    • нет экспрессии CD79a; 
    • нет BCL-6;
    • нет или слабая ядерная реакция В-клеточного транскрипционного фактора BoB.1.

     

    При классической ЛХ необходимо указать:

    • гистологический вариант
    • особенности иммунофенотипа - экспрессия CD20, EBV.

     

    Морфологическая классификация лимфомы Ходжкина ВОЗ, 2008 г.

    Классическая варианты:

    • нодулярный склероз, типы I и II;
    • смешанно-клеточный;
    • богатый лимфоцитами;
    • лимфоидное истощение.

     

    Иммунофенотип опухолевого субстрата классической ЛХ:

    • CD30+;
    • CD15+;
    • CD20-/+ (20-40%);
    • CD45-;
    • PAX5 слабая ядерная экспрессия;
    • BоB.1-

     

    Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием отличается от классической ЛХ клинически и иммуноморфологически:

    • CD20+;
    • CD45+;
    • CD30-;
    • CD15- (в единичных случаях +);
    • BCL-6+/-;
    • 1+;
    • J-chain+;
    • BоB.1+

     

    Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга (двухсторонний из тазовых костей)

    Биопсия дополнительных очагов поражения при невозможности другими способами исключить их опухолевую природу.

    Обязательная повторная биопсия и морфологического исследования экстранодальных ЛУ или очагов при рецидиве или прогрессировании, кроме ПЭТ-негативных резидуальных образований.

    Анализы:

    • Развернутый клинический анализ крови.
    • Общий анализ мочи.
    • Биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций).
    • Коагулограмма.
    • Электрофорез белков сыворотки крови. 
    • Определение группы крови, резус-фактора.
    • Маркеры вирусных гепатитов В и С, ВИЧ.
    • У женщин детородного возраста тест на беременность.

     

    2.4. Инструментальная диагностика

    КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза с контрастированием.

    УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости – для контроля динамики.

    ЭКГ и Эхо-КГ при планировании ХТ с доксорубицином и блеомицином.

    Исследование фракции сердечного выброса и ФВД.

     

    2.5. Дополнительные исследования, консультации специалистов

    При показаниях:

    • МРТ костей скелета;
    • ПЭТ;
    • консультация гинеколога;
    • консультация специалистов (исключение туберкулеза, ЛОР-пособие и т.п.).

     

    2.6. План обследования при рецидиве или прогрессировании заболевания

    • Аналогично первичному для установления стадии рецидива.
    • Повторная биопсия при рецидивах или не характерных для ЛХ проявлениях. 

     

    3. Лечение лимфомы Ходжкина

    3.1 Лечение классической лимфомы Ходжкина, I линия терапии

    3.1.1 Лечение ранних стадий, благоприятный прогноз

    2-4 цикла ABVD

    2 цикла ABVD, если при ПЭТ-КТ:

    • не более 2 зон поражения,
    • отсутствие экстранодального поражения,
    • без массивных конгломератов,
    • без ускоренного СОЭ.

     

    При ответе на ПХТ - ЛТ на зоны исходного поражения СОД 30 Гр РОД 2 Гр 5 дней в неделю.

     

    3.1.2. Лечение ранних стадий, неблагоприятный прогноз

    Можно ограничится 4 ABVD при ПЭТ/КТ критериях ранней стадии, остальным - 6 циклов ABVD.

    Консолидирующая ЛТ на зоны исходного поражения СОД 30 Гр.

    Для увеличения 3-летней выживаемости, свободной от неудач лечения, у соматически сохранных больных моложе 50 лет возможно:

    • 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD + ЛТ СОД 30 Гр.

     

    3.2 Лечение распространенных стадий

    Стандарт - ПХТ + ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после ХТ.

    Главная задача - достижение полных и стойких ремиссий на 1-й линии.

    До 60 лет, без симптомов интоксикации + МПИ 0-2:

    • при полной ремиссии после 4-х циклов - 6 циклов ABVD + ЛТ СОД 30-36 Гр;
    • при частичной ремиссии после 4-х циклов - 8 циклов ABVD + ЛТ СОД 30-36 Гр;
    • при частичной ремиссии после 4-х циклов - 6 циклов ABVD + ЛТ СОД 30-36 Гр на остаточные >2,5 см по КТ/ПЭТ-КТ.

     

    До 50 лет с симптомами интоксикации + МПИ 3-7 для увеличения выживаемости:

    • 8 циклов ВЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
    • 6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
    • 6 циклов ЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
    • ПХТ на фоне КСФ;
    • для уменьшения тумор-лизис синдрома при ECOG 2 и более начало с предфазы – 1 введения винкоалкалоидов в монорежиме или со стероидами 1-3 дня, интервал до плановой ПХТ 10-14 дней.

     

    Соматически сохранные 50-60 лет без тяжелых сопутствующих + МПИ 3-7:

    • 8 циклов ВЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр;
    • 6 циклов ЕАСОРР-14 + ЛТ резидуальных СОД 30-36 Гр.

     

    3.2.1 Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков

    Лечение в полных дозах, если в день введения:

    • нейтрофилы >1 000/мм3
    • тромбоцитов >100 000/мм3
    • пик падения уже пройден.

     

    При нейтропении к плановому дню (15-й) – продолжение КСФ до нейтрофилов >1 000/мм3 при ежедневных анализах крови, далее анализы через день. 

    Снижение до 75% от исходной дозы (кроме винкристина, блеомицина и преднизолона):

    • нейтропения дольше дополнительных 14 дней,
    • повторная отсрочка курса более 10 дней.

     

    Если к плановому введению тромбоциты ниже необходимого:

    • исследование крови в 3, 7, 10 и 14 дни
    • лечение возобновляется при достижении параметров.

     

    Доза:

    • полная при восстановлении тромбоцитов в дополнительные 14 дней;
    • редукция на 75% (кроме винкристина, блеомицина и преднизолона) при не восстановленных за дополнительные 14 дней.

     

    3.2.2 Лучевая терапия экстранодальных зон поражения ЛХ

    Легкие:

    • не включаются в поле облучения при прорастании из средостения и ПР ХТ;
    • включение участков по КТ или ПЭТ (+) при ЧР ХТ;
    • ЛТ не проводится при ПР ПХТ множественных очагов в обоих легких;
    • локально 20-30 Гр при исходных 1-2 крупных очагах ЧР ХТ и ПЭТ (-);
    • 36 Гр по размерам очагов при исходных 1-2 крупных ЧР ХТ и ПЭТ (+).

     

    Кости:

    • ЛТ после ХТ на остаточные ПЭТ (+) очаги;
    • ЛТ независимо от ПЭТ при исходном поражении позвонка с мягкотканым компонентом и неврологической симптоматикой.

     

    Селезенка:

    • ЛТ 30-36 Гр при исходном поражении.

     

    3.2.3 Поддерживающая терапия

    После 1-й линии не применяется.

     

    3.3 Лечение рецидивов и резистентных форм

    Высокодозная ХТ с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК):

    • до 50 лет с хорошим общим статусом и с рефрактерным течением ЛХ;
    • для больных с первым ранним рецидивом;
    • для больных во втором позднем рецидиве без анамнеза ЛТ на грудину, поясничный отдел позвоночника и кости таза, без высоких доз алкилирующих.

     

    Перед ВДХТ обязательна индукционная терапия II линии («спасения»), преимущественно DHAP или IGEV, или другими схемами с целью:

    • определения химиочувствительности
    • уменьшения опухолевой массы
    • мобилизации стволовых клеток

     

    Больным из группы низкого риска с анамнезом 2 циклов ABVD + ЛТ терапия «спасения» по схеме ВЕАСОРР-эскалированный.

    При рецидиве после аутоТГСК у молодых с сохранной химиочувствительностью возможны режимы сниженной токсичности с последующей аллоТГСК.

    При противопоказаниях к ВДХТ и паллиативно:

    • гемцитабин- и CCNU-содержащих схем,
    • бендамустин в монорежиме,
    • и/или локальная лучевая терапия.

     

    При цитопении с паллиативной целью возможны метрономные режимы на фоне сопроводительной терапии.

    При классической ЛХ для подготовки к ВДХТ с аутоТГСК (при отсутствии) или к аллоТГСК 4-8 курсов брентуксимаба ведотина:

    • неудача ВДХТ с аутоТГСК;
    • не менее 2-х режимов ХТ без эффекта.

     

    При противопоказаниях к ВДХТ - 8-16 курсов брентуксимаба в случае ответа на лечение.

    При классической ЛХ с высоким риском рецидива после ВДХТ - брентуксимаб ведотин в монорежиме после ВДХТ с аутоТГСК.

     

    3.4 Лечение нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием

    Самостоятельная редкая лимфома, заболеваемость 1,5 на 1 млн.

    Отличается от классической:

    • иммунофенотипом
    • клинической картиной
    • индолентным течением
    • при распространенных стадиях и поражении лимфоидных органов ниже диафрагмы может трансформироваться в богатую Т-клетками ДВККЛ.

     

    При интенсивной экспрессии CD20 добавление ритуксимаба к стандартной терапии 1-й линии.

    Лучевая терапия СОД 30-36 Гр - стандарт при I-IIA стадий (без массивного поражения).

    ХТ R-CHOP, R-CVP ± ритуксимаб + ЛТ СОД 30-36 Гр:

    • при массивном опухолевом поражении,
    • при III-IV стадиях.

     

    При интенсивной экспрессии CD20 рецепторов - лечение локальных рецидивов НЛХЛП без признаков трансформации монотерапией ритуксимабом.

    При диссеминированных рецидивах - терапия «спасения» по схемам классической ЛХ + ритуксимаб и/или облучение зон поражения.

    В ряде случаев ВДХТ консолидация с аутоТГСК.

     

    3.5 Наблюдение

    Оценка эффективности лечения:

    • после 2, 4 циклов ХТ,
    • после окончания химиотерапевтического этапа,
    • после завершения всей программы лечения.

     

    Режим наблюдения при полной ремиссии:

    • каждые 3 месяца в первый год;
    • каждые 6 месяц на 2-й год;
    • с 3-го года ежегодно.

     

    При полной ремиссии:

    • регулярный осмотр и опрос;
    • лабораторные данные;
    • рентгенологический контроль ОГК;
    • УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов;
    • функция щитовидной железы при ЛТ на шейно-надключичные ЛУ;
    • при 1-м контроле через 3 мес. КТ всех зон исходного поражения с контрастированием;
    • возможно ПЭТ при остаточных опухолях >2,5 см для подтверждения полноты ремиссии;
    • КТ при подозрении на рецидив.

     

    Регулярный скрининг для исключения второго онкологического заболевания.

    При регрессии менее 75%, стабилизации или прогрессировании проводится полное рестадирование, а при сомнении в выраженности эффекта – биопсия остаточной опухоли.

     

    3.6.  Лимфома Ходжкина и пожилой возраст

    Больные старше 60 лет 15-35%.

    Преобладают пациенты с:

    • распространенными стадиями;
    • с В-симптомами;
    • выраженной коморбидной отягощенностью;
    • плохим исходным состоянием по ECOG;
    • с Эпштейн-Барр – позитивным статусом.

     

    Легочная токсичность блеомицина при «золотом стандарте» ABVD:

    • у пожилых - 24%
    • связанная с ней смертность – 18%.

     

    Ассоциированная с терапией смертность:

    • BEACOPP - 21%,
    • BACOPP - 12%,
    • VEPEMB - 3-7%.

     

    Предпочтительна комбинированная химиолучевая терапия без абсолютных противопоказаний:

    • IIB + факторы риска,
    • III-IV стадии.

     

    Соматически сохранные пациенты ≥ 65 лет:

    • кандидаты на более интенсивные программы ХТ;
    • при легочной патологии не более 2 циклов с блеомицином или программы без него;
    • ССЗ и/или риск кардиальных осложнений исключают программы с антрациклинами;
    • при ССЗ целесообразна замена антрациклинов на митоксантрон или идарубицин из расчета: 50мг/м2 DOX - 12 мг/м2 MXT/IDA, 25 мг/м2 DOX - 5 мг/м2$
    • ССЗ-патология требует минимизации объема ЛТ на средостение;

     

    Пациенты

    • требуют снижения риска токсических осложнений;
    • возможны программы CHOP-21 и CVP;
    • при серьезных противопоказаниях к ПХТ - метрономная терапия типа РЕРС;
    • моноХТ винбластин 10 мг в/в 1 раз в 10 дней, этопозид 50 мг/м2, эндоксан 50 – 150 мг курсами по 7 – 14 дней.

     

    Лучевая терапия СОД 26-30 Гр:

    • на остаточные очаги опухоли с консолидирующей целью;
    • самостоятельно при I-II стадиях без дополнительных факторов риска;
    • с учетом коморбидности на лимфоколлекторы брюшной полости и пах.

     

    3.7. Лучевая терапия в лечении больных лимфомой Ходжкина

    Тенденция к уменьшению объёмов и подведенных доз.

    ЛТ после завершения программы ХТ, оптимальный интервал – 2-4 недели, не более 6 недель.

    До начала ХТ совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов.

    Выбор объёма ЛТ определяется с учётом данных ПЭТ-КТ.

    При поражении лимфоузлов средостения целесообразна 3D конформная ЛТ с задержкой дыхания на вдохе («респираторный гейтинг») для снижения лёгочной и кардиальной токсичности.

    При остаточных крупных или ПЭТ+ лимфоузлах целесообразна ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходно больших конгломератов + «буст» 6 Гр (в зависимости от ПЭТ-КТ).

     

    3.7.1. Объёмы лучевой терапии

    Консолидирующая ЛТ на зоны исходного поражения.

    GTV (gross tumor volume) - объём поражения до ХТ по ПЭТ-КТ.

    При планировании проводить слияние изображений ПЭТ-КТ или МРТ и КТ при симуляции.

    На выбор CTV (clinical target volume) влияет:

    • качество полученных изображений;
    • потенциальное субклиническое распространение;
    • ограничение со стороны смежных органов.

     

    Объёмы CTV:

    • объединяют в один при расстоянии
    • раздельными объёмами при расстоянии >5 см;
    • при опухоли в средостении или верхних отделах брюшной полости на движение опухоли дополнительные отступы 1,5-2 см.

     

    GTV для «буста» на остаточные/ПЭТ+ очаги определяется при ПЭТ/КТ, МРТ.

     

    4. Реабилитация при лимфоме Ходжкина

    Мало изученная проблема.

    Индивидуализация реабилитационных мероприятий.

    Единственной возможной рекомендацией остается симптоматическое и патогенетическое лечение нежелательных явлений терапии.

     

    5. Профилактика лимфомы Ходжкина

    Оценка эффективности лечения:

    • после 2, 4 циклов ПХТ;
    • после окончания химиотерапевтического этапа;
    • после завершения всей программы лечения.

     

    При полной ремиссии каждые 3 месяца в 1-й год, каждые 6 месяц на 2-й год, с 3-го года ежегодно:

    • регулярный осмотр и опрос;
    • лабораторные данные;
    • рентгенологический контроль ОГК;
    • УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов;
    • функция щитовидной железы, при необходимости консультация эндокринолога при ЛТ на шейно-надключичные ЛУ;
    • при 1-м контроле через 3 мес. КТ всех зон исходного поражения с контрастированием;
    • возможно ПЭТ при остаточных опухолях >2,5 см для подтверждения полноты ремиссии;
    • КТ при подозрении на рецидив;
    • выявление симптомов поздней токсичности;
    • скрининг на второе ЗНО;

     

    При регрессии менее 75%, стабилизации или прогрессировании проводится полное рестадирование, а при сомнении в выраженности эффекта – биопсия остаточной опухоли. 

     

    6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания.

     

    Сокращенная версия клинических рекомендаций при лечении Лимфомы Ходжкина у взрослых 

    Скачать сокращенную версию КР при лечении Лимфомы Ходжкина у взрослых

     

    ХОТИТЕ ПОСМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ?

     

    💡 А также по теме: