• Инвазивный кандидоз (2 часть)

    Гинекололгия_s.jpg

    Лечение на начальном этапе

    Ретроспективные обсервационные исследования предполагают снижение смертности от инвазивного кандидоза больных, получавших раннее лечение, основанное на симптомах и содержании биомаркеров. Но, несмотря на то, что такое лечение, казалось бы, должно принести пользу, эти данные не подтверждены проспективными исследованиями.

    Более оптимальным подходом является лечение, основанное на клинических факторах риска, обнаружении кандидозной колонизации, результатах скрининга β-d-glucan, но сейчас ни одна из этих стратегий не снижает смертность и длительность госпитального лечения по данным проспективных исследований. Кроме того, не всегда данные исследований применимы в других регионах.

    Прогностические исследования и тесты, не основанные на культуральных методах, стоит рассматривать не как диагностические инструменты, а как методы, помогающие оценить возможность развития инвазивного кандидоза.

    Выбор противогрибковой терапии

    Эффективность всех классов препаратов исследовалась в рандомизированных клинических испытаниях.

    Показано, что флуконазол, вориконазол и каспофунгин более эффективны, чем амфотерицин Б и сопровождаются меньшей частотой токсических эффектов и случаев отмены. Это послужило поводом к изъятию амфотерицина из клинических рекомендаций. В двух сравнительных исследованиях микафунгин показал эффективность, сравнимую с каспофунгином и липосомальным амфотерицином Б.

    Ключевое исследование показало существенно больший ответ на терапию анидалафунгином по сравнению с флуконазолом (76% и 60% соответственно; P=0.01). Еще большее различие обнаружилось при инфицировании C. albicans (81% и 62%; P=0.02), даже несмотря на традиционную чувствительность C. albicans к флуконазолу. Худшие результаты были получены при меньшей тяжести больных по шкале APACHE II. Последующий анализ показал, что различие было обусловлено не степенью тяжести состояния, а другими факторами.

    Однако результаты исследования эхинокандина по сравнению с азолами оказались противоречивыми. При этом ранние исследования обоснованно поддерживали превосходство эхинокандина у большинства пациентов с инвазивным кандидозом, но формальных доказательств представлено не было. При 30-дневном исследовании смертности с использованием фиксированных конечных точек, рандомизированные по эхинокандину группы показали более высокую выживаемость и клиническую эффективность по сравнению с триазолами и амфотерицином Б. Лучший результат отмечен в группах C. albicans или C. glabrata. Причем положительный эффект эхинокандина не был ассоциирован с тяжестью состояния. Самостоятельной детерминантой благополучных исходов было удаление внутривенных катетеров, что подтверждено несколькими когортными исследованиями.

    Следует учитывать, что на клеточном и ферментативном уровне C. parapsilosis менее чувствительна к эхинокандину, чем другие виды Candida, и ассоциируется с более высоким персистированием и проникающей способностью у пациентов, получающих эхинокандин.

    Клинические исследования и руководства содержат расхождения относительно терапии кандидемии, так как инфекция легче распознается и таких пациентов проще включить в исследования, чем случаи глубоких кандидозов. Сравнение таких исследований затруднено из-за большого временного промежутка, в течение которого успевает измениться клиническая практика.

    Несмотря на это, эхинокандины ассоциированы с более благоприятными исходами вне зависимости от других факторов (исключая C. parapsilosis), и отказ от них, как препаратов выбора, не обоснован. Тем не менее, некоторые эксперты рассматривают флуконазол как предпочтительный препарат у амбулаторных стабильных пациентов группы низкого риска, а также при менингите, эндофтальмите, инфекциях МВП, когда применение эхинокандинов ограничено их фармакокинетикой, или в случаях длительного предшествующего лечения эхинокандинами.

    Продолжительность терапии и смена препаратов

    Только клиническая стабилизация пациента, а не идентификация вида Candida и его чувствительности к азолам, позволяет перейти от эхинокандинов к применению азолов (исключение - C. parapsilosis).

    Проводятся исследования, в которых у клинически стабильных пациентов рассматривается ранний (после 5-дневного в/в введения эхинокандинов) переход к оральному применению азолов. Заявлено об исходах, сравнимых с ранее использовавшейся стратегией 10-дневного введения эхинокандинов. Но изначальной целью исследований было не рандомизированное сравнение этих групп. В группу пациентов, раньше перешедших на прием азолов, попали заведомо менее тяжелые случаи.

    Уход за катетером

    Кандидемия у пациентов существует до тех пор, пока не удаляется внутривенный катетер. Кроме того, на катетерах обнаруживаются кандидозные биопленки. Эти наблюдения легли в основу концепции о необходимости удаления катетеров.

    Вряд ли соответствующие исследования будут проведены, а ретроспективный анализ дает разнородные результаты. Тщательный анализ не выявил значительной пользы от удаления катетера в течение 24-48 часов после начала его использования, но 57 других исследований указывают на уменьшение смертности и увеличение клинического успеха подобных решений. И хотя дебаты продолжаются, разумным кажется скорейшее удаление катетера у больных с кандидемией в случаях, когда это возможно.

    Нарастающая резистентность

    При использовании противогрибковых препаратов устойчивость растет в ходе естественного отбора особей с первичной резистентностью и в ходе ее индуцирования извне. Постоянно появляются сообщения о растущей устойчивости разных видов Candida к эхинокандинам. Недавние исследования показали недооценку резистентности образцов Candida, полученных из других (кроме крови) источников, из-за чего глубокие кандидозы можно считать резервуаром скрытой резистентности.

    Заключение и перспективы

    За последнее десятилетие лечение инвазивного кандидоза значительно изменилось. Требуют внимания эпидемиология и растущая резистентность. Мы вступили в эру, когда благоприятный исход для пациента с инвазивным кандидозом больше зависит не от новых лекарств, а от превентивных стратегий на основе стандартов, некультуральных методов диагностики, в том числе иммуногенетической.

    Сбор доказательств оптимального раннего противогрибкового лечения является драйвером положительных исходов заболевания. Эхинокандины – препараты выбора для большинства пациентов вне зависимости от тяжести состояния. Нынешняя парадигма лечения инвазивного кандидоза – раннее назначение эхинокандинов и ранняя их замена на триазолы с учетом клинической стабильности пациента, вида Candida и его чувствительности к препарату.

    Invasive Candidiasis/В.J.Kullberg, M.C.Arendrup/www.nejm.org/

    Перевод Вадима Степанова

    Гинекололгия_s.jpg

    💡 А также по теме: