• 📕 Клинические рекомендации Болезнь Гоше (сокращённый вариант)

     

    СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

     

    Год утверждения 2016

    Профессиональные ассоциации:

    • Национальное гематологическое общество

     

    Оглавление

    1. Краткая информация
    2. Диагностика
    3. Лечение
    4. Реабилитация
    5. Профилактика
    6. Дополнительная информация

     

    1. Краткая информация

    1.1 Определение

    Болезнь Гоше – наиболее частая из редких наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления.

     

    1.2 Этиология и патогенез

    Дефицит активности β-глюкоцереброзидазы (β-глюкозидазы) наследуется аутосомно-рецессивно.

    В основе заболевания - мутации гена глюкоцереброзидазы на 1-й хромосоме в регионе q21.

    При двух мутантных аллелях гена снижение каталитической активности глюкоцереброзидазы <30% приводит к перегрузке макрофагов липидами - клетки накопления (клетки Гоше).

    Следствия метаболического дефекта:

    1. Хроническая активация макрофагальной системы;
    2. Аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов в «физиологическом доме» со спленомегалией, гепатомегалией, инфильтрацией костного мозга;
    3. Нарушение регуляторных функций макрофагов с развитием цитопенического синдрома (предположительно) и поражением костно-суставной системы.

     

    1.3 Эпидемиология

    Частота 1 на 40 - 60 тысяч

    У евреев-ашкенази частота 1 на 450.

     

    1.4 Кодирование по МКБ 10

    E75.2 – Другие сфинголипидозы

     

    1.5 Классификация

    Типы болезни Гоше:

    тип I

    • у 94%,
    • средний возраст манифестации 30-40 лет,
    • без неврологических проявлений,
    • бессимптомно в 10-25%,
    • с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальной кровью, поражением костей или без, у детей отставание физического и полового развития, гиперпигментация кожи коленных и локтевых суставов;
    • при тяжелом течении массивная гепато- и спленомегалия, глубокие анемия и тромбоцитопения, истощение и тяжелые осложнения (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей).

     

    тип II (острый нейронопатический):

    • у детей раннего возраста,
    • прогрессирующее течение и тяжелое поражение ЦНС с летальным исходом до 2-х лет;
    • дебют в первые 6 месяцев жизни, с мышечной гипотонией, задержкой и регрессом психомоторного развития,
    • присоединяются спастичность с ретракцией шеи и сгибанием конечностей,
    • сходящееся косоглазие,
    • ларингоспазм,
    • дисфагия,
    • бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти от апноэ, аспирационной пневмонии или дисфункции дыхательного центра,
    • на поздних стадиях тонико-клонические судорожные приступы, резистентные к терапии.

     

    тип III (хронический нейронопатический):

    • разнородная группа с неврологическими осложнениями в раннем и в подростковом возрасте,
    • парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом,
    • миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги,
    • прогрессирует экстрапирамидная ригидность,
    • снижение интеллекта,
    • тризм, лицевые гримасы,
    • дисфагия,
    • ларингоспазм,
    • интеллектуальные нарушения разной степени,
    • мозжечковые нарушения,
    • расстройства речи и письма,
    • поведенческие изменения,
    • эпизоды психоза,
    • чаще медленная прогрессия,
    • летальный исход из-за тяжелого поражения легких и печени,
    • продолжительность жизни 12—17 лет, в единичных случаях 30—40 лет.

     

    1.6 Клинические признаки

    Основные клинические проявления:

    Спленомегалия:

    • увеличение в 5—80 раз,
    • прогрессирование с инфарктами без клинических проявлений.

     

    Гепатомегалия:

    • увеличение в 2—4 раза,
    • при УЗИ очаговые поражения вследствие ишемии и фиброза,
    • функция не страдает,
    • у 30—50% повышение активности сывороточных аминотрансфераз до 2 раз, редко в 7—8 раз.

     

    Цитопенический синдром:

    • начинается с тромбоцитопении со спонтанным геморрагическим синдромом,
    • далее развиваются анемия и лейкопения с относительным лимфоцитозом и абсолютной нейтропенией без повышения частоты инфекций.

     

    Поражение костей:

    • бессимптомная остеопения,
    • колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера),
    • тяжелейший остеопороз,
    • ишемические (аваскулярные) некрозы кости,
    • вторичные остеоартрозы,
    • острые или хронические боли,
    • патологические переломы,
    • необратимые ортопедические дефекты,
    • у детей и молодёжи костные кризы — эпизоды сильнейших оссалгий с лихорадкой, отеком и покраснением, симулирующие остеомиелит,
    • костные кризы провоцируются спленэктомией.

     

    Симптомы поражения ЦНС:

    • только при II и III типах,
    • возможна глазодвигательная апраксия или сходящееся косоглазие,
    • атаксия,
    • нарушения чувствительности,
    • прогрессирующая потеря интеллекта.

     

    Поражение легких:

    • у 1—2%,
    • преимущественно, у перенесших спленэктомию,
    • интерстициальное поражение легких или легочных сосудов с легочной гипертензией.

     

    2. Диагностика

    2.1 Жалобы и анамнез

    При подозрении обращать внимание:

    • предшествующая спленэктомию полную или частичную;
    • давность, характер и локализация болей в костях и суставах;
    • анамнез переломов костей;
    • спонтанный геморрагический синдром или геморрагии при операции;
    • анемические жалобы;
    • симптомы гиперметаболического состояния (субфебрилитет, потеря веса);
    • отягощенный семейный анамнез.

     

    2.2 Физикальное обследование

    • Осмотр
    • Измерение роста и массы тела
    • Температура тела
    • Оценка костно-суставной системы
    • Признаки геморрагического синдрома
    • Гепатоспленомегалия
    • Лимфоаденопатия
    • Дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

     

    2.3 Лабораторная диагностика

    Для верификации:

    • Энзимодиагностика - активностькислой β-глюкоцереброзидазы ниже 30% в лейкоцитах крови или в культивируемых фибробластах из биоптата кожи, степень не коррелирует с клиникой;
    • Молекулярный анализ мутаций гена глюкоцереброзидазы не обязателен, для диффдиагностики в сложных случаях;
    • Морфология костного мозга у взрослых обязательна для выявления клеток Гоше и исключения другой патологии, у детей - только по специальным показаниям.

     

    Для определения тяжести болезни Гоше и стартовой дозы заместительной ферментной терапии (ЗФТ):

    • клинический анализ крови и мочи;
    • БАК (билирубины, аминотрансферазы, ЩФ, ГГТП, ЛДГ, β-глютамилтранспептидаза, мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, глюкоза, общий белок, альбумины, электрофорез глобулинов);
    • суррогатные маркеры активности (хитотриозидаза и/или хемокин CCL-18 сыворотки);
    • сывороточный метаболизм железа (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин, трансферрин);
    • сывороточный витамин В12 и фолаты (у взрослых);
    • коагулограмма(АЧТВ, протромбин, фибриноген, агрегация тромбоцитов);
    • HBsAg и анти-HCV;
    • иммунохимия белков сывороткис иммуноглобулинами G, A, M, парапротеинами, криоглобулином.

     

    2.4 Инструментальная диагностика

    Для определения тяжести болезни Гоше и сопутствующей патологии:

    • УЗИ органов брюшной полости и почек;
    • рентгенография бедренных костей с коленными и тазобедренными суставами;
    • МРТ бедренных костей;
    • МРТ или КТ печени и селезенки с объемов органов в см3;
    • ЭКГ

     

    2.5 Консультации специалистов

    Консультации:

    • ортопеда;
    • невролога (по показаниям);
    • гинеколога (по показаниям);
    • окулиста (по показаниям);
    • кардиолога (по показаниям)

     

    2.6 Дополнительные исследования

    По показаниям:

    • допплер-эхокардиография — у перенесших спленэктомию;
    • ЭГДС — при диспепсии или портальной гипертензии;
    • рентгенография других отделов костно-суставной системы при болях или нарушениях;
    • денситометрия костей скелета (стандарт — поясничные позвонки и шейка бедра, обязательна при анамнезе переломов).

     

    3. Лечение

    3.1 Заместительная ферментная терапия

    ЗФТ высокоэффективна, опыт применения 20 лет, ввиду малого числа больных не проводилось рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. 

    В РФ с 2007 года обеспечение ЗФТ по программе «7 нозологий».

    Цели лечения:

    • устранение болевого синдрома, нормализация самочувствия
    • регресс или ослабление цитопенического синдрома
    • сокращение размеров селезенки и печени
    • предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и жизненно важных внутренних органов (печень, легкие, почки).

     

    3.2 Консервативное лечение

    Пожизненная заместительная ферментная терапия рекомбинантной глюкоцереброзидазой.

    Показания к началу заместительной ферментной терапии:

    • детский возраст
    • цитопения
    • клинические и радиологические признаки поражения костей (исключая легкую остеопению и «колбы Эрленмейера»)
    • значительная сплено- и гепатомегалия
    • значительная гепатомегалия у спленэктомированных пациентов
    • симптомы поражения легких и других органов.

     

    В РФ зарегистрированы препараты рекомбинантной глюкоцереброзидазы:

    • имиглюцераза - синтезируется клеточной линией из яичников китайских хомяков;
    • велаглюцераза альфа – синтез клеточной линией HT-1080 фибробластов человека.

     

    Правила примерения имиглюцеразы и велаглюцеразы:

    • флаконы по 400 Ед
    • содержимое флакона растворяют в Н2О для инъекций и перемешивают без пузырьков,
    • в/в капельное введение в 150—200 мл 0,9% NaCl в течение 1-2 часов,
    • 1 раз в 2 недели,
    • стартовая доза от 10 до 60 Ед/кг веса,
    • отличная переносимость и высокая эффективность при болезни Гоше 1 типа.

     

    (Дозировка рекомбинантной глюкоцереброзидазы)

    У взрослых с тяжелыми проявлениями болезни Гоше I типа начальная доза 30 Ед/кг веса тела имиглюцеразы/велаглюцеразы.

    В отдельных случаях по решению Экспертного совета Минздрава РФ доза может повышаться до 60 Ед/кг.

    Поддерживающая пожизненная доза 7,5-15 Ед/кг 1-2 раза в месяц.

    У детей начальная доза ЗФТ:

    • при I и III типе без поражения трубчатых костей — 30 Ед/кг каждые 2 недели;
    • при I и III типе с поражением трубчатых костей — 60 ЕД/кг каждые 2 недели.

     

    При II типе ЗФТ не рекомендуется - не эффективна, т.к. не проходит ГЭБ.

    В РФ оценка тяжести болезни Гоше и определения стартовой дозы ЗФТ проводится:

    • взрослых в Центре Гоше научно-клинического отделения орфанных заболеваний Гематологического научного центра МЗ РФ;
    • первичное обследование детей – в Научном центре здоровья детей или ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева.

     

    3.3 Ортопедическое лечение

    Показания определяются хирургами-ортопедами с опытом наблюдения и лечения болезни Гоше при участии:

    • гематологов,
    • радиологов,
    • других специалистов при необходимости.

     

     Плановые ортопедические операции целесообразно проводить в медицинских учреждениях, специализирующихся на диагностике и лечение орфанной патологии.

     

    4. Реабилитация

    При поражении костно-суставной системы и/или после эндопротезирования суставов реабилитация в санаториях ортопедического профиля, ЛФК, кинезиотерапия.

     

    5. Профилактика и диспансерное наблюдение

    Профилактики не существует.

    Рекомендуется: 

    • медико-генетическое консультирование семей с детьми, страдающими болезнью Гоше, и взрослых пациентов при планировании рождения детей;
    • пренатальная диагностика болезни Гоше II и III типов для решения вопроса о прерывании беременности у женщин, имевших ранее детей с болезнью Гоше II и III типов.

     

    5.1 Мониторинг течения болезни Гоше и оценка эффективности ЗФТ

    Динамическое наблюдение зависит от возраста пациентов, длительности и фазы ЗФТ.

    Оценка эффективности лечения и коррекция дозы - контрольное обследование 1 раз в 1-3 года имеющими опыт лечения болезни Гоше специалистами:

    • терапевт-гематолог,
    • радиолог,
    • ортопед,
    • невролог,
    • кардиолог.

     

    Контрольное обследование включает:

    • осмотр общетерапевтический,
    • лабораторные исследования,
    • инструментальные исследования,
    • консультации специалистов.

     

    5.2 Особенности мониторинга болезни Гоше у детей

    • Контроль течения болезни Гоше у детей по рекомендациям Объединенной международной группы по изучению болезни Гоше.
    • Клинический осмотр педиатра каждые 2 недели перед введением препарата.

     

    6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

    6.1 Прогноз

    При I типе – благоприятный при своевременном назначении ЗФТ.

    При необратимых поражениях костно-суставной системы показано хирургическое ортопедическое лечение.

    При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью дисфункции и осложнениями.

     

    6.2 Ошибки и необоснованные назначения

    Спленэктомия не рекомендуется, только по абсолютным показаниям (травматический разрыв селезенки).

    При неясной спленомегалии и цитопении и необходимости спленэктомии целесообразно исключить болезни Гоше.

    Повторные пункции костного мозга и другая инвазивная диагностика (биопсия печени, селезенки) не нужны при доказанном диагнозе.

    Ошибки:

    • оперативное лечение костных кризов, принимаемых за остеомиелит;
    • назначение глюкокортикоидов для купирования цитопенического синдрома;
    • назначение препаратов железа нелеченым пациентам при «анемии воспаления».

     

    6.3 Болезнь Гоше и беременность

    • Болезнь Гоше не противопоказание для беременности.
    • Планировать беременность целесообразно после достижения цели лечения.
    • Вопрос о ЗФТ во время беременности и вскармливания решается индивидуально.
    • Ведение беременности опытными акушерами-гинекологами совместно с гематологом.
    • Способ родоразрешения определяется акушерскими показаниями с учетом цитопении и состояния гемостаза.

     

    Сокращенная версия клинических рекомендаций при лечении Болезни Гоше 

    Скачать сокращенную версию КР при лечении Болезни Гоше

     

    ХОТИТЕ ПОСМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ?

     

    💡 А также по теме: